簡易滴定法治療阿片類藥物耐受癌痛的療效分析

潘東 邢士超 徐杰豐 岑燕蓉 李子龍

近年來，癌癥發病率呈不斷上升趨勢。Kapil等[1]研究顯示約30%的一般癌癥患者有不同程度的疼痛癥狀；而晚期癌癥患者疼痛比例更是高達60%～90%，其中50%左右為劇烈疼痛。癌痛的產生不但嚴重影響患者的日常生活質量，而且也給患者家屬帶來一定的經濟壓力與精神壓力，因此癌痛控制治療成為了癌癥治療的重要組成部分[2]。目前阿片類藥物在癌痛治療中具有重要地位[3]，但要做到規范、準確給藥避免劑量過大產生嚴重不良反應或劑量過低導致不能有效控制疼痛則需要進行給藥劑量的滴定。臨床傳統滴定方法包括短效阿片類藥物滴定法[4]和長效阿片類藥物背景滴定法[5]，但這兩種傳統滴定方法均存在滴定過程較繁瑣，滴定周期較長，患者需住院治療等局限性。為減少傳統滴定方法中遇到的不足，筆者嘗試應用簡易滴定法[6]控制和調整阿片類藥物耐受癌痛患者給藥劑量，并從滴定周期、滴定達穩時間、滴定劑量、滴定達穩劑量及不良反應等方面與背景滴定法比較，為腫瘤疼痛臨床治療提供一種新的思路和依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2017年1月至2018年8月在本院接受長效阿片類藥物口服鎮痛治療的癌痛患者85例，其中肺癌34例，結腸癌和胃癌各11例，食管癌9例，肝癌、輸尿管癌、下咽癌、胰腺癌、直腸癌各3例，膽囊癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌分別各1例。納入標準：（1）阿片類藥物耐受。根據美國食品藥品監督管理局對阿片類藥物耐受定義，口服嗎啡60mg/d或口服羥考酮30mg/d 1周及以上即為阿片類藥物耐受。（2）疼痛數字模擬評分（numerical rating scale，NRS）[7]≥4 分（NRS評分標準：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛）。（3）生存質量卡氏評分（Karnofskyperformance scale，KPS）＞60分（KPS評分標準：0分為死亡，100分為正常體征，得分越高，健康狀況越好，其中60分以上生活可自理）。（4）無阿片類藥物使用禁忌證，無合用其他非阿片類鎮痛藥物。排除標準：（1）排除重度肝腎功能不全，心肺功能障礙，腸梗阻患者。（2）服用大劑量阿片類藥物鎮痛者（即口服等效嗎啡劑量≥300mg/d[8]）。采用隨機數字表法將85例患者分為背景滴定組40例和簡易滴定組45例。兩組患者性別、年齡、腫瘤分布情況、初始NRS評分、KPS評分和滴定前24h阿片類藥物使用劑量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 1。

1.2 藥品 鹽酸羥考酮控釋片10mg（批號：195028）、40mg（批號：193737），鹽酸嗎啡緩釋片 10mg（批號：1609231）、30mg（批號：1608121）購于瑞士萌蒂（中國）制藥有限公司；鹽酸嗎啡片5mg（批號：20160327）購于中國青海制藥廠；鹽酸嗎啡注射液10mg（批號：161109-2）購于中國東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司。

表1 兩組患者一般情況比較

1.3 治療方法

1.3.1 背景滴定組 根據患者NRS評分決定是否調整劑量，如患者出現疼痛NRS評分≥4分，則繼續使用原長效阿片類藥物，同時用與前24h總劑量10%～20%等效的鹽酸嗎啡片作為滴定劑量，口服后觀察1h。若NRS評分增加，則滴定劑量增加50%～100%再觀察和評分；若NRS評分未變，則再次重復給予相同滴定劑量后再觀察和評分；若NRS評分降至0～3分，則按需給藥。計算前24h阿片類藥物使用總量，累計換算成原用長效阿片類藥物，分為2等份，每12h給藥1次。持續48h患者自覺疼痛控制滿意[10]且NRS評分≤3分，則滴定結束。

1.3.2 簡易滴定組 根據患者爆發痛次數或疼睡眠狀況每12h調整1次滴定劑量：（1）若疼痛不影響睡眠且12h內爆發痛次數＜3次，則維持當前劑量不變；（2）若疼痛影響睡眠或12h內爆發痛次數≥3次，則在前一次長效阿片類藥物給藥基礎上劑量再增加50%，增加部分作為滴定劑量，每12h滴定1次；（3）疼痛控制持續48h不影響睡眠且12h內爆發痛次數＜3次，則滴定結束，并以最后一次給藥劑量作為維持劑量，每12h給藥1次。（4）48h內仍未滿意控制疼痛的患者，應有醫師再次介入。滴定過程中，針對爆發痛患者采用口服與前24h總劑量10%～20%等效的嗎啡即釋片進行解救。簡易滴定組實施流程圖見圖1。

圖1 簡易滴定組實施流程圖

1.3.3 不良反應處理 患者長期使用阿片類藥物若出現便秘等情況，滴定前予以乳果糖口服液口服，以防便秘發生。若出現惡心、嘔吐則予以胃動力藥物甲氧氯普胺片治療。

1.4 療效評價 比較兩組患者滴定周期、滴定達穩時間、最高NRS評分、滴定劑量、滴定達穩劑量和不良反應發生率。滴定周期定義：滴定完成時所需的滴定次數。滴定達穩時間定義：從滴定開始至結束所需的時間。最高NRS評分定義：滴定過程中記錄的患者疼痛最大數字評分。滴定劑量定義：滴定過程中的每一次滴定劑量之和。滴定達穩劑量定義：滴定結束后，患者服用的阿片類藥物日總劑量。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料采用Shapiro-Wilk法檢驗正態性分布，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 與背景滴定組相比，簡易滴定組滴定周期縮短、滴定達穩時間減少，差異均有統計學意義（均P＜0.01），但兩組滴定過程中最高NRS評分、滴定劑量和滴定達穩劑量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者不良反應發生率比較 85例患者在整個滴定過程中均未出現嚴重不良反應，且無藥物濫用現象發生。常見的不良反應為便秘及惡心、嘔吐。簡易滴定組便秘發生率為26.7%（12/45），惡心、嘔吐發生率為24.4%（11/45）；背景滴定組便秘發生率為25.0%（10/40），惡心、嘔吐發生率為 22.5%（9/40），兩組便秘及惡心、嘔吐發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

腫瘤患者的生存期與疼痛控制相關，疼痛滴定是癌痛規范化治療的第一步[11]。而阿片類藥物治療癌癥疼痛是一種快速有效的控制方法，但因每例患者個體差異大，對阿片類藥物敏感程度也不盡相同。伴隨疾病的進展，原疼痛控制良好的阿片類藥物耐受患者會出現疼痛加重，與此同時，阿片類藥物介導的抗傷害性感受通路脫敏，亦可使藥物效能下降，量效曲線右移[12]，這類患者臨床疼痛控制往往較難，目前常用的長效阿片類藥物背景滴定法是在維持原長效阿片類藥物使用的基礎上，當NRS評分≥4分，按照前24h阿片給藥總量的10%～20%（按嗎啡計）逐步進行即釋嗎啡片或嗎啡注射液滴定，直至疼痛控制滿意。此法雖能有效控制疼痛，但步驟較為繁瑣，通常需要患者住院完成治療，這不但給患者及其家庭帶來額外的經濟和精神壓力，而且也在一定程度上占用了非必需的病房醫療資源。因此需要探尋一種新的簡易有效的滴定方法，既能有效控制疼痛又能讓患者在門診也可以完成疼痛控制劑量的調整。

本研究中85例癌痛患者均對阿片類藥物耐受，且疼痛持續加重。簡易滴定組根據患者睡眠或爆發痛次數調整劑量，睡眠受影響或日爆發痛次數≥3次則在原有阿片類藥物使用基礎上，劑量增加50%，反之劑量維持不變。背景滴定組在原長效阿片類藥物使用的基礎上逐步進行即釋嗎啡片或嗎啡注射液滴定。結果從數據上顯示，與背景滴定組相比，簡易滴定組患者滴定周期縮短、滴定達穩時間減少，而且最高NRS評分及不良反應亦較為穩定。從兩組治療方法上比較，簡易滴定法判斷指標——睡眠質量與爆發痛次數，通俗易懂，而且劑量調整算法便捷，僅需在上一次給藥基礎上增加50%，患者及家屬較易掌握，有條件自行完成給藥劑量的調整。而背景滴定法判斷標準需要用到醫學專業的NRS評分法，滴定劑量需要多次等效換算才能得出，一般患者很難自行掌握，只有在專業醫務人員幫助下才能完成劑量調整。此外，簡易滴定法治療過程中出現的爆發痛，當前研究采用口服與前24h阿片總劑量10%～20%等效的嗎啡即釋片進行解救，但是否有更好的解決方法，仍需進一步研究。

綜上所述，簡易滴定法是一種通過癌痛患者睡眠質量與爆發痛次數來調整阿片類藥物口服給藥劑量，從而控制疼痛的滴定方法。其滴定周期短，疼痛控制迅速有效，不良反應平穩，方法簡單，患者或家屬易掌握，因此具有時效優勢和操作優勢，值得在阿片類藥物口服耐受的癌痛患者中嘗試應用。