國內抗IgLON5抗體腦病6例臨床匯總分析

趙翠 王海峰 謝國民

抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關腦病，又稱抗IgLON5抗體腦病，是一種極為罕見的中樞神經系統自身免疫性疾病。2014年Sabater等[1]首次報道了抗IgLON5抗體腦病，截止目前為止國外報道20余例。現對國內已報道的5例及本院發現的1例，共6例，進行臨床匯總分析。

1 資料和方法

1.1 資料 以“抗IgLON5抗體腦病”為關鍵詞檢索萬方醫學網、中國知網及Pubmed等文獻庫，發現北京協和醫院任海濤等[2]報道3例（文中例1～3），北京同仁醫院朱麗平等[3]報道1例（文中例4），浙江大學醫學院附屬第二醫院Tao等[4]報道1例（文中例 5）；合并本院2018年8月診斷明確的1例（文中例6），共6例，無重復病例。

1.2 方法 對6例患者的臨床癥狀、輔助檢查、診治方案及臨床轉歸進行匯總分析。

2 結果

2.1 一般情況 6例患者中，男4例，女2例；年齡57～70（62.3±4.1）歲；病程7個月至5年；診斷的中位時間為24個月，見表1。

表1 患者一般情況

2.2 臨床表現 6例患者均有睡眠障礙，表現為失眠，睡眠行為異常（如睡眠中出現身體扭動、吐口水、抽打自己、撞墻、語無倫次），睡眠呼吸暫停，喘鳴及打鼾等。6例患者中僅例2無運動癥狀，其余5例存在不同形式的運動癥狀：例1表現為口唇不自主運動，動作遲緩，小碎步，肌張力增高；例3表現為震顫，碎步，肌張力增高；例4表現為頭暈，行走不穩，輪替試驗及跟膝脛試驗均陽性；例5表現為四肢無力及肌肉萎縮；例6表現為口唇不自主運動，四肢舞動，行走不穩，四肢肌張力明顯減低，指鼻試驗、輪替試驗及跟膝脛試驗均陽性。6例患者均存在球麻痹癥狀，表現為不同程度的構音障礙及吞咽困難。2例患者存在眼球活動障礙，例4表現為雙眼球上視及外展受限；例6表現為右眼球外展及內收均受限，左眼球外展受限，雙眼球上視及下視受限。4例患者存在認知功能障礙（例1、例2、例3和例6）；3例患者存在精神癥狀（例2、例3和例6）；4例患者存在自主神經癥狀（例 2、例 3、例 4和例 6）。

2.3 既往史 3例有高血壓病史（例1、例3和例4），2例有糖尿病史（例3和例6），1例有白癜風病史（例2），1例有高脂血癥病史（例4），1例有下肢深靜脈血栓病史（例 3）。

2.4 輔助檢查

2.4.1 血清相關指標 6例患者常規化驗包括血常規、生化、甲狀腺功能、腫瘤標志物、血清結締組織病相關抗體均未見明顯異常；5例患者行血清副腫瘤抗體檢測均為陰性。6例患者抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體、抗接觸蛋白相關蛋白2抗體、抗α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸1型受體抗體、抗α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸2型受體抗體、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體、抗γ-氨基丁酸B受體抗體、抗二肽基肽酶樣蛋白抗體等7種自身免疫性腦炎抗體均陰性。

2.4.2 腦脊液檢測 6例患者腦脊液中上述7種自身免疫性腦炎抗體均陰性、腦脊液常規WBC均正常。3例腦脊液生化蛋白輕度升高，其中例1及例2寡克隆區帶陽性并伴有腦脊液IgG升高，例4 IgG合成率正常；其余3例腦脊液生化蛋白及IgG均正常。

2.4.3 IgLON5抗體結果 6例患者血清抗IgLON5抗體均呈強陽性；4例腦脊液抗IgLON5抗體強陽性，2例腦脊液抗IgLON5呈弱陽性（例1和例5）。

2.4.4 基因檢測結果 除例6患者未行基因檢測，其余5例均行HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501基因檢測，檢測發現5例患者HLA-DQB1*0501基因均為陽性；4例患者HLA-DRB1*1001基因為陽性，1例患者HLA-DRB1*1001基因為陰性（例1）。

2.4.5 神經影像學檢查 例4頭顱MRI表現為散在脫髓鞘病變及老年性腦改變；例6表現為老年性腦改變；其余4例頭顱MRI均未見明顯異常。3例患者（例1、例2和例5）行PET檢查均無系統性惡性腫瘤提示，其中例1雙側中央前回、基底核及小腦代謝不均勻增高；例2左額葉及顳葉代謝減低，雙側尾狀核代謝減低，雙側殼核不均勻代謝增高。例6患者肌電圖表現為四肢肌肉及椎旁肌廣泛的神經元性損害。

2.4.6 多導睡眠監測（PSG）檢查 例1 PSG檢查：呼吸暫停與低通氣指數（AHI）17.5次/h（健康人＜5.0次/h），主要表現為低通氣，最低和平均血氧飽和度分別為72%和95%。例2第1次PSG檢查：患者整夜未睡，可見自言自語，并伴有上肢摸索似抓取物品的行為。免疫治療后間隔大約半年復診，第2次PSG檢查：總睡眠時間161min，睡眠效率51.7%，可見N1和N2期睡眠及快速眼球運動（REM）睡眠，未見N3期睡眠，未見明顯異常行為。REM期可見肌電波幅持續性及位相性增高。AHI 60次/h，主要為低通氣表現伴有喘鳴。最低和平均血氧飽和度分別為78%和91%。例3 PSG檢查：患者全夜未入睡，頻繁坐起，幾乎不能平臥。例4 PSG檢查：發生呼吸暫停事件48次，AHI 7.4次/h，呼吸暫停平均時間51.9s，最低和平均血氧飽和度分別為88%和98.1%。例5 PSG檢查：AHI 2.3次/h，最低和平均血氧飽和度分別為90%和93%。例6 PSG檢查：發生呼吸暫停29次，鼾聲事件628次，AHI 32.3次/h，呼吸暫停平均時間23s，最長時間40s，整夜平均血氧飽和度為97%,夜間最低血氧飽和度為81%（健康人＞90%）。

2.5 治療方案 6例患者有4例予以激素治療，例4、例5和例6均給予甲強龍沖擊治療，例2給予潑尼松60mg/d口服。6例患者均給予丙種球蛋白治療，劑量為0.4g/（kg·d），連續5d；1例患者給予血漿置換（例5）；4例患者予以口服嗎替麥考酚酯免疫抑制劑治療，其中例1和例2劑量為500mg/次，3次/d；例4和例6劑量為500mg/次，2 次/d。

2.6 臨床轉歸 隨訪時依據改良Rankin量表評估：1例患者明顯改善；1例患者改善；3例患者無改善；1例患者惡化，呼吸機輔助呼吸治療。

3 討論

IgLON家族是細胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一部分，包括 IgLON1、IgLON2、IgLON3、IgLON4、IgLON5 5種神經黏附蛋白。IgLON家庭成員具有3個免疫球蛋白樣結構域和糖基磷脂酰肌醇錨，除了IgLON2在神經元中特異表達，其他所有的IgLON家族成員在神經元和少突膠質細胞表達[5]。IgLON5是近年來新發現的IgLON家族成員，基因測序發現IgLON5位于人類19號染色體[6]，其確切作用機制尚不清楚。抗IgLON5抗體腦病是一種罕見的中樞神經系統自身免疫性疾病。神經病理學研究顯示該病病理改變為Tau蛋白沉積，病變部位選擇性累及丘腦、下丘腦、中腦、腦橋被蓋部。2014年Sabater等[1]首次發現8例以睡眠障礙為突出特征的患者，他們有共同作用于神經元表面抗原的抗IgLON5抗體，以異態睡眠和睡眠呼吸暫停為特征，基因檢測發現HLA-DRB1*1001和HLA-DQB1*0501等位基因，血清和（或）腦脊液抗IgLON5抗體陽性。

該病發病中位年齡64歲，女性居多，診斷的中位時間是30個月[7]。慢性起病，緩慢進展，中位生存期5.5年[6]。本研究顯示該病發病平均年齡（62.3±4.1）歲，診斷的中位時間為24個月。首發癥狀以睡眠障礙和步態不穩多見，部分患者以球部癥狀、舞蹈病、帕金森綜合征為首發和突出特征。最常見的臨床癥狀是睡眠障礙（100%）、球部癥狀（91%）、運動障礙（64%），自主神經癥狀（64%）、認知功能障礙（41%）[7]。本研究顯示睡眠障礙100%，球麻痹癥狀100%，運動障礙83%，自主神經癥狀67%，認知障礙67%，與文獻報道基本相仿。本病腦病理改變主要位于下丘腦和腦干的被蓋部，包括與睡眠調節相關的重要核團如網狀結構、中縫核、中腦導水管周圍灰質、藍斑等，能夠解釋本病睡眠障礙突出的原因[2]。睡眠障礙是疾病進展過程中最突出的問題，幾乎發生在所有的患者，主要表現為異態睡眠和睡眠呼吸暫停。睡眠中可出現抬手、抓東西、喊叫、唱歌、身體扭動舞動、吐口水、抽打自己、撞墻，語言混亂無邏輯等，本研究顯示4例患者出現睡眠中行為異常，4例患者出現睡眠呼吸暫停。球部癥狀表現為構音障礙、吞咽困難、聲帶麻痹及中樞性低通氣，本研究顯示所有患者均有不同程度的構音障礙及吞咽困難。少數患者可合并顱神經受累，Schrtider等[8]報道1例患者以吞咽困難起病，病程中出現了右側上瞼下垂和面神經麻痹。本研究中2例患者合并出現眼球活動障礙。不同患者可表現為不同形式的運動障礙癥狀，包括帕金森病癥狀，舞蹈癥，口-面肌張力障礙，共濟失調，肌無力及肌肉萎縮等類運動神經元病樣癥狀。6例患者中僅例2無運動癥狀表現，其余5例存在不同形式的運動癥狀。4例患者有認知功能障礙，表現為注意力、記憶力及執行能力減退，部分達到癡呆的診斷標準。自主神經功能障礙可表現為大量出汗、多涎、心動過緩、室性心動過速、暈厥、便秘、尿急、尿失禁、性功能障礙等。本研究中有4例合并自主神經功能障礙。

輔助檢查方面：頭顱MRI平掃或增強掃描無特征性，大多數患者無明顯異常表現。文獻報道發現腦干、小腦、海馬萎縮[7]。本研究中任海濤等[2]報道3例患者中2例患者PET掃描可顯示初級感覺皮質、基底核區、小腦和端腦相對代謝增高。血清或腦脊液抗IgLON5抗體陽性，本研究中所有患者血清和腦脊液抗IgLON5抗體均陽性；腦脊液常規生化檢查可正常，或生化蛋白輕度升高，2例患者寡克隆區帶陽性并伴有腦脊液IgG升高。視頻多導睡眠圖可見頻繁發作的睡眠呼吸暫停、喘鳴、REM和非快速眼球運動期睡眠行為異常及睡眠結構紊亂[9]。2017年Gaig等[7]對15例抗IgLON5抗體腦病患者的基因檢測結果表明，86.6%的患者HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501均為陽性。本研究中僅例6未進行基因檢測，4例患者 HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501基因檢測均為陽性；例1患者基因檢測HLA-DRB1*1001陰性、HLA-DQB1*0501陽性。與Sabater等[1]和Gaig等[7]的研究結果相符，進一步印證了上述基因與疾病的相關性。但目前關于該病HLA基因異常的特點和意義尚不清楚，需進一步研究。治療以激素、丙種球蛋白及免疫抑制劑為主。該病總體預后不佳，Gaig等[7]報道13例患者死亡，其中6例在睡眠或清醒時突然死亡，心電圖未發現異常，死亡原因不明；6例死于吸入性肺炎；1例死于腎上腺瘤的進展。本研究中僅2例癥狀改善，其余4例療效不佳，與文獻報道一致。盡管多數患者免疫治療效果不佳，但如果能早期診治，早期給予激素或丙種球蛋白治療，或許可以緩解部分癥狀。但因目前報道較少，有關其治療及預后仍需要長期大樣本的臨床觀察。

目前國內外尚無公認的抗IgLON5抗體腦病的診斷標準。臨床醫生遇到上述癥狀類似的患者，應進一步行血清和（或）腦脊液抗IgLON5抗體檢測。該病主要與家族性致死性失眠癥、多系統萎縮、進行性核上性麻痹、神經棘紅細胞增多癥等鑒別[9]。

綜上所述，抗IgLON5抗體腦病是一種新的與細胞表面和突觸蛋白抗體相關的中樞神經系統自身免疫性疾病。臨床表現為慢性進展性病程，幾乎所有患者均有睡眠障礙，同時可合并帕金森病癥狀、構音障礙、吞咽困難、認知障礙、共濟失調、自主神經功能紊亂、舞蹈癥、眼球活動障礙等，容易被誤診為神經系統變性病，臨床醫生應提高對該病的認識，對于慢性起病、睡眠障礙突出的患者要注意抗IgLON5抗體的檢測，早診斷、早治療或許有助于部分患者癥狀改善。本研究系統、全面地分析了目前國內報道病例的臨床表現和診治策略，希望為廣大臨床醫生提供診治思路。