中性粒細胞與淋巴細胞比值與Framingham心血管風險等級的關系及其對高危心血管疾病的預測價值研究

楊麗紅，楊蕊珂，王慶義，李涵，喬鵬，邱妍妍，王亞青，李秋楠，徐金義*

中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是目前國際上提出的一種較容易獲得、廉價且具有重要意義的心血管風險預測指標［1-3］。目前已被證實炎癥是動脈粥樣硬化的基本特征，也是動脈粥樣硬化性疾病發生、發展的始動因子，炎性反應在動脈粥樣硬化斑塊的形成、糜爛中發揮重要作用［4-5］。中性粒細胞與淋巴細胞為血常規中常見的炎性指標，有研究表明中性粒細胞在動脈粥樣硬化的進展中起關鍵作用［6］，血液中淋巴細胞減少也與動脈粥樣硬化及心臟不良事件密切相關［7］。NLR反映了兩種細胞的平衡狀態，較單一指標更能反映動脈粥樣硬化的炎性狀態［8］，研究表明NLR與急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者院內死亡率及主要心血管事件（MACE）關系密切［7-11］。多項研究表明NLR與冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度密切相關［12-16］，并且高NLR是動脈粥樣硬化斑塊病變進展和急性心肌梗死（AMI）心臟事件發展的獨立危險因素［17-18］，NLR升高與心血管疾病患者住院時間延長、心功能變差、心血管風險增加關系密切［19-20］。一項關于非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者的研究表明，NLR與NVAF患者發生卒中和高出血風險關系密切［21］，NLR與多種心血管疾病的嚴重程度及預后相關［22］，有研究表明NLR與原發性高血壓病分級關系密切［23］。研究表明高血壓患者的NLR水平明顯高于非高血壓患者、NLR升高是高血壓患者出現微量清蛋白尿的獨立危險因素［24-25］，但目前國內通過分析NLR與高血壓患者Framingham心血管病風險評分的相關性探究NLR與高血壓患者心血管風險關系的研究較少。本研究旨在通過分析NLR與高血壓患者Framingham心血管風險評分的相關性，探討NLR對高血壓患者發生心血管病的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年5月—2018年5月于河南省人民醫院心內科門診診治及住院治療的原發性高血壓患者168例為觀察組，選取同期于河南省人民醫院體檢科進行健康體檢的非高血壓人群55例為對照組。觀察組納入標準：（1）30～79歲；（2）符合《中國高血壓防治指南：2010年修訂版》診斷標準［26］；（3）服用降壓藥物患者均按遺囑規律服藥。觀察組排除標準：患繼發性高血壓、ACS、嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病、感染、腫瘤性疾病及輸血、創傷的患者。對照組排除標準：患炎癥性疾病、急性心腦血管疾病、嚴重肝腎功能不全、腫瘤性疾病、血液系統疾病及輸血、創傷的患者。本研究經河南省人民醫院倫理委員會審批，納入者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基本情況信息收集 收集納入者性別、年齡、體質指數（BMI）、血壓、糖尿病患病情況、藥物服用情況等基本情況。

1.2.2 實驗室檢查 采集空腹8～12 h后的晨起靜脈血，血液標本由河南省人民醫院專業人員進行處理。采用BECKMAN COULTER AU5400全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肌酐（Cr）。采用全自動血液分析儀檢測中性粒細胞、淋巴細胞、空腹血糖（FBG）、同型半胱氨酸（HCY）、胱抑素C。采用彩色多普勒超聲檢測左心室射血分數（LVEF）。

1.3 觀察組分組方法 根據患者的年齡、性別、吸煙史、收縮壓、TC、HDL-C、有無使用降壓藥物等情況，計算觀察組Framingham心血管病風險評分，評分方法參見文獻［1］。根據得分情況將觀察組分為低危組（66例，10年心血管風險＜10%）、中危組（53例，10年心血管風險10%～19%）、高危組（49例，10年心血管風險≥20%）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。呈正態分布的計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；采用有序多分類Logistic回歸分析Framingham心血管病風險等級的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評價NLR對心血管病高危人群的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組臨床資料比較 四組BMI、TG、LDL-C、ALT、Cr、FBG比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；四組性別、年齡、收縮壓、舒張壓、糖尿病患病情況、藥物〔他汀類藥物、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、利尿劑〕使用情況、TC、HDL-C、NLR、HCY、LVEF比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。低危組收縮壓、舒張壓、NLR、HCY高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；中危組年齡、TC、NLR高于對照組和低危組，收縮壓、HCY高于對照組，HDL-C、LVEF低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；高危組年齡、NLR高于對照組、低危組、中危組，收縮壓、TC高于對照組和低危組，舒張壓、HCY高于對照組，HDL-C、LVEF低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 Framingham心血管風險等級影響因素的Logistic回歸分析 以組別為因變量（賦值：對照組=0，低危組=1，中危組=2，高危組=3），以收集到的臨床資料為自變量，進行有序多分類Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C、NLR、LVEF是Framingham心血管風險等級的影響因素（P＜0.05，見表2）。

2.3 NLR對心血管病高危人群預測的ROC曲線分析ROC曲線分析結果顯示，當NLR為2.86時，約登指數最大（為0.560），對應的靈敏度為0.796、特異度為0.764，ROC曲線下面積為0.836〔95%CI（0.775，0.897），見圖1〕。

3 討論

高血壓是引起心血管疾病患者死亡的首要因素，因此盡早識別出高風險高血壓患者具有重要的意義，研究顯示NLR與ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者院內死亡率、較差的心功能、MACE的發生相關［27-29］，NLR是急性前壁心肌梗死急性期心功能不全的重要預測因子［30］。GHAFFARI等［31］研究結果顯示，NLR與冠狀動脈介入術術后患者的心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級及泵衰竭、快速性心律失常等相關。NLR與心房顫動患者心房血栓形成及卒中發病風險升高關系密切［32-34］，在慢性閉塞病變及心功能較差患者中NLR明顯升高［35］，NLR是冠狀動脈擴張的獨立危險因素［36］。LIU 等［37］和 KARAG?Z 等［38］進行的一項涉及28 850例參與者的大型前瞻性隊列研究，結果顯示高血壓患者的發病率和NLR水平關系密切。本研究結果顯示，各組原發性高血壓病患者NLR高于對照組，高危組NLR高于中危組。進行有序多分類Logistic回歸分析，NLR是Framingham風險等級的獨立危險因素。ROC曲線分析結果顯示，當NLR為2.86是Framingham心血管分級預測高危人群的最佳截點，此時靈敏度為0.796、特異度為0.764，ROC曲線下面積為0.836，約登指數為0.56，結果表明NLR對于心血管疾病有較好的預測價值。

表1 四組臨床資料比較Table 1 Clinical data of four groups of subjects

圖1 NLR對心血管病高危人群預測的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NLR for predicting cardiovascular risk in high-risk population of cardiovascular disease

表2 Framingham心血管風險等級影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of the factors influencing Framingham risk score

通過本研究可以得知NLR與高血壓Framingham心血管分級相關，但機制尚不清楚，需要進一步探究。由于NLR指標反映中性粒細胞、淋巴細胞兩種細胞狀態，較單一指標更能反映動脈粥樣硬化的炎性狀態［7，39］，具有臨床易獲得、價格低廉、可實施性強等優點。而Framingham評分需要患者的年齡、性別、血壓、吸煙史、血脂、服用降壓藥物等情況，統計起來較復雜，相比而言通過計算NLR估算患者心血管風險更簡單易行。NLR對早期識別高危心血管病患者，盡早進行干預治療，改善患者預后具有重要的意義。

NLR易受感染、血液系統疾病等影響，本文納入的研究對象較少，且屬于回顧性研究，存在偏倚，無法對所有研究對象進行口服降壓藥物規范，因為每個人的血壓及靶器官損傷情況及其他人為因素的影響不同。在本文研究中Framingham心血管評分高危、中危、低危組及對照組患者的他汀類藥物服用無明顯差異。高危組患者ACEI降壓藥物的服用率高于低危組，中危組ACEI服用率高于低危組。本研究高危組患者NLR水平高于低危組和中危組、中危組高于低危組，考慮ACEI降壓藥物能降低高血壓患者的炎性狀態，也是對高危組影響最大，即NLR降低的更多，可能在排除藥物影響后高危組NLR水平會更高，故本文結果有一定的價值。本研究未納入30～79歲以外的患者，屬單中心的橫斷面研究，結果需要大量循證醫學證據及大規模前瞻性的研究進一步證實。

作者貢獻：楊麗紅進行文章的構思與設計，數據整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫并修訂論文，對文章整體負責，監督管理；徐金義進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校；楊蕊珂、王慶義、李涵、喬鵬、邱妍妍、王亞青、李秋楠進行數據收集。

本文無利益沖突。