高同型半胱氨酸血癥合并高血壓對(duì)認(rèn)知功能減退的影響

黃 芩 馬麗霞 劉 莎 初麗敏

河北省石家莊市第三醫(yī)院 1 老年病科 2 藥學(xué)部 050000

在我國(guó)，隨著人口老齡化進(jìn)程加快，高血壓人群不斷增多，67.9%的老年人患有高血壓，而高血壓合并高同型半胱氨酸血癥(HHcy)占75%。Hcy是一種含硫的氨基酸，在蛋氨酸循環(huán)中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，HHcy對(duì)小血管具有損傷作用，參與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展。認(rèn)知功能減退是老年癡呆的前期癥狀，進(jìn)展為老年癡呆的比例為6%～25%。高血壓與HHcy兩種因素并存可加重患者認(rèn)知功能減退，為患者的預(yù)后帶來不利影響。因此臨床上醫(yī)生建議在控制血壓的同時(shí)，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用藥物降低血清Hcy。國(guó)內(nèi)某些研究表明HHcy與高血壓均對(duì)患者認(rèn)知功能減退存在不同程度的影響[1]，而兩者共同作用后機(jī)制更為復(fù)雜[2]。本研究選取高血壓伴高Hcy患者進(jìn)行研究，探討合并這兩種危險(xiǎn)因素對(duì)患者認(rèn)知功能障礙的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究選取2016年5月—2017年5月在我院就診的老年高血壓患者80例，男49例，女31例。所有患者高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)高血壓防治指南》(2010年修訂版)[3]，即收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和/或舒張壓≥90mmHg，或已經(jīng)確診為高血壓病正在接受治療者。HHcy定義為[4]血漿Hcy>15μmol/L，根據(jù)Hcy水平將患者分為HHcy組(45例)與正常Hcy組(35例)。HHcy組男30例，女15例，年齡60～86歲，平均年齡(71.35±8.16)歲；正常Hcy組男22例，女13例，年齡58～86歲，平均年齡(69.82±10.33)歲，兩組患者性別(χ2=1.091，P=0.296)、年齡(t=0.810 0，P=0.418 0)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。排除嚴(yán)重肝腎功能不全、繼發(fā)性高血壓、惡性腫瘤及患有腦血管病、精神疾病家族史、文盲不能配合完成問卷者。患者及家屬對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 試劑與儀器 血壓計(jì)[歐姆龍自動(dòng)化(中國(guó))]，Hcy試劑盒(北京奧維亞)，全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀(美國(guó)Thermo)，全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒與儀器說明書完成。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入院后測(cè)量右上臂血壓值，記錄患者體質(zhì)量(BMI)，采集患者清晨空腹外周靜脈血3ml，4 000r/min離心10min，吸取上層血清加入全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；血清Hcy采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，Hcy抗體包被微孔板分別加標(biāo)準(zhǔn)品、空白對(duì)照、各組待檢測(cè)血清100μl，37℃孵育60min，洗滌3次后各微孔分別加100μl酶標(biāo)二抗，37℃孵育30min，洗滌3次，加90μl底物，避光37℃孵育15min，再加終止液，立即放入酶標(biāo)儀檢測(cè)。認(rèn)知功能測(cè)評(píng)[5]：所有患者均采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版(MoCA)進(jìn)行測(cè)評(píng)，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的主治醫(yī)師完成該測(cè)評(píng)。MoCA量表共30分，26分及以上表明認(rèn)知功能正常，若受教育年限<12年增加1分，患者得分越高，表明認(rèn)知功能越高。測(cè)試內(nèi)容包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、抽象思維、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、計(jì)算和定向力。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson分析；應(yīng)用多元逐步回歸分析影響認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般指標(biāo)比較 HHcy組與正常Hcy組兩組患者的體質(zhì)量、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HHcy組患者血肌酐、Hcy表達(dá)水平高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HHcy組患者高密度脂蛋白膽固醇水平明顯低于正常Hcy組患者，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般指標(biāo)比較

注：*表示t’檢驗(yàn)。

2.2 兩組患者M(jìn)oCA認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比 HHcy組患者認(rèn)知功能障礙38例，認(rèn)知功能正常7例；正常Hcy組患者認(rèn)知功能障礙11例，認(rèn)知功能正常24例；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.317，P=0.000)。HHcy組患者注意與集中、執(zhí)行能力、語(yǔ)言、記憶及總分評(píng)分均低于正常Hcy組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者M(jìn)oCA認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比

注：*表示t’檢驗(yàn)。

2.3 多元逐步回歸分析 對(duì)12個(gè)干擾因素：體質(zhì)量、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、Hcy進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，血清Hcy水平是MoCA評(píng)分的獨(dú)立影響因子(β=0.075，P=0.000)。

2.4 相關(guān)性分析 對(duì)所有受試者血漿Hcy與MoCA評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，兩者呈負(fù)相關(guān)(r=-0.212，P=0.037)；正常Hcy組患者血漿Hcy與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.247，P=0.043);HHcy組患者血漿Hcy與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.400，P=0.003)。見圖1。

A B C

圖1MoCA評(píng)分相關(guān)性散點(diǎn)圖

A:所有受試者 B:正常Hcy組 C：HHcy組

3 討論

高血壓及Hcy均為認(rèn)知功能障礙的影響因素。近年有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素之一，隨著血壓的升高，高血壓患者認(rèn)知功能減退風(fēng)險(xiǎn)增加，收縮壓與之相關(guān)性更大[6]。另有研究指出，有高血壓病史的人群認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無高血壓病史人群，并發(fā)現(xiàn)高血壓患者在較短時(shí)間內(nèi)就可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退[7]。

研究證實(shí)，血漿Hcy水平也與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。Hcy是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，是蛋氨酸去甲基后的一種氨基酸，在循環(huán)中起重要作用[8]，其在體內(nèi)相關(guān)酶作用下可重新生成蛋氨酸。早在2014年有研究報(bào)道[9]指出，老年癡呆患者體內(nèi)Hcy水平顯著高于正常人群，且血漿Hcy水平的升高增加老年癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為HHcy對(duì)認(rèn)知功能損害的途徑主要有以下幾個(gè)方面：(1)HHcy能損傷血管內(nèi)皮，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，對(duì)小血管的功能造成損害，導(dǎo)致腦血流量不足，血氧交換減少，并且Hcy能介導(dǎo)短暫性腦缺血，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。(2)HHcy能使腦內(nèi)S-腺苷高半胱氨酸(SAH)分解減少，降低其甲基化速度，增加腦內(nèi)濃度，導(dǎo)致神經(jīng)元對(duì)損傷敏感。(3)HHcy抑制DNA甲基化，增加神經(jīng)毒性蛋白β-淀粉樣蛋白合成增多。(4)HHcy能降低蛋白磷酸酶-2A的活性，從而使tau蛋白積聚，造成神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致局部腦萎縮，誘導(dǎo)認(rèn)知功能損害。

此前關(guān)于HHcy對(duì)高血壓神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響研究多為對(duì)腦卒中的探討[10]。本研究主要探討高血壓患者合并HHcy對(duì)認(rèn)知功能的影響，考慮到此次研究患者知識(shí)水平均偏高，選擇MoCA量表對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表較MMSE量表敏感性更高，可以提高準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果顯示，高血壓患者中HHcy組更易合并認(rèn)知功能障礙，而且HHcy組患者M(jìn)oCA評(píng)分與正常Hcy組患者相比更低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HHcy組患者在視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力方面的功能與正常Hcy組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其功能減退主要表現(xiàn)在注意與集中、執(zhí)行能力、語(yǔ)言、記憶力方面。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道指出[11]，與正常Hcy的高血壓患者相比，HHcy合并高血壓患者認(rèn)知功能障礙例數(shù)明顯增多，認(rèn)知功能評(píng)分顯著下降，本研究結(jié)果與該文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究相關(guān)性分析顯示，高血壓患者血漿Hcy與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，且對(duì)影響患者認(rèn)知功能減退的相關(guān)因素進(jìn)行多元逐步分析結(jié)果顯示：Hcy是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)HHcy組患者血肌酐水平較正常Hcy組高(P<0.05)，與李靜等[12]的研究結(jié)果一致，對(duì)其原因進(jìn)行分析，HHcy能損傷腎小血管，導(dǎo)致血管重塑，對(duì)腎小球和腎小管造成損傷，腎小球?yàn)V過率下降，而腎排泄功能下降后，Hcy代謝減慢，導(dǎo)致HHcy。

影響認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素HHcy及高血壓是可以預(yù)防的，高血壓患者給予常規(guī)降壓治療，注意飲食，有研究指出，合理飲食可以有效預(yù)防高血壓患者的認(rèn)知功能障礙[13]。血漿Hcy的降低方法主要為：(1)服用葉酸和維生素B，許多臨床研究表明，葉酸及維生素B是Hcy代謝過程的必須酶，輕、中度Hcy血癥多有維生素B及葉酸缺乏所致。(2)應(yīng)用甜菜堿及牛磺酸治療，研究指出，甜菜堿能促進(jìn)Hcy的再甲基化，降低血液中Hcy的濃度，而牛磺酸可以改善HHcy引起的機(jī)體損傷。因此，對(duì)于高血壓HHcy患者要及早識(shí)別危險(xiǎn)因素，治療基礎(chǔ)疾病并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，改善患者預(yù)后。

綜上所述，HHcy是高血壓患者認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素，高血壓伴HHcy患者與Hcy正常患者相比，更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而HHcy對(duì)高血壓患者認(rèn)知功能減退主要體現(xiàn)在注意與集中、執(zhí)行能力、語(yǔ)言、記憶力方面。