TCT聯合HR-HPV檢測在宮頸癌及癌前病變篩查中的臨床意義

任建民

江蘇省揚州市邗江婦保所 225009

宮頸癌是臨床常見的婦科腫瘤之一，對女性生殖系統的健康造成嚴重威脅，宮頸癌已上升為全世界女性惡性腫瘤的第三位。在我國宮頸癌在逐年上升，且呈現年輕化趨勢，占女性惡性腫瘤的第二位，僅居于乳腺癌之下。子宮頸鱗狀上皮內病變(SIL)，是與宮頸浸潤癌的發生發展密切相關的宮頸病變[1],公認為癌前病變，分為鱗狀上皮內低度病變(LSIL)、鱗狀上皮內高度病變(HSIL)[2]。近幾年來，國內外專家研究發現，99.7%的宮頸癌存在高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染[3]。目前認為宮頸癌的病因與人乳頭瘤病毒(HPV)持續感染有關，宮頸上皮細胞因HPV的侵襲，而出現異常增生，導致宮頸上皮內瘤變，隨著病變的不斷進展，最后發展成為宮頸癌[4]。宮頸癌嚴重威脅女性的身心健康，因此對宮頸癌及癌前病變做到早發現、早診斷、早治療，提高患者的生存率，引起廣大婦科工作者的高度關注。選取我所2018年1—12月疑似宮頸病變的100例患者作為研究對象，均行TCT檢查、HR-HPV檢測、陰道鏡下宮頸活組織檢查，對篩查宮頸癌和宮頸癌前病變的結果進行分析比較，評價臨床應用價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1—12月邗江區婦女宮頸癌篩查中高度疑似宮頸癌及癌前病變的患者100例，年齡24～68歲，平均年齡(45.3±5.2)歲，平均孕次3.54次，產次1.83次。入選標準：非月經期及妊娠期，無子宮切除、宮頸錐形切除手術史，無其他生殖系統惡性腫瘤，無盆腔放化療史，無宮頸急性炎癥，無宮頸病變史。每人均接受宮頸液基細胞學檢查(TCT)和高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)檢測，陰道鏡下可疑病灶多點活檢，如果未發現異常部位，則取宮頸鱗柱交接部3、6、9、12四點組織活檢，組織送病檢。診斷標準：宮頸活檢或者手術(宮頸錐形切除術、全子宮切除術)最后病理診斷，病理學檢查是確定宮頸癌及宮頸癌前病變的金標準。

1.2 方法

1.2.1 宮頸TCT檢查：采樣前24h禁止性生活、陰道沖洗及給藥。先擦去宮頸表面的分泌物，將宮頸刷頭插入宮頸管內10mm左右，同一方向旋轉5～8圈，收集宮頸表面和頸管內的脫落細胞，將刷頭置入保存液中快速旋轉攪拌數次，脫下刷頭留在保存液中漂洗，制片、染色、顯微鏡下觀察。采樣時要動作輕柔，防止宮頸出血，影響檢查結果。檢驗結果采用TBS分類法：(1)未見上皮內病變(NILM)，(2)非典型鱗狀細胞(ASC-US)，(3)LSIL即CINⅠ(4)HSIL包括CINⅡ、CINⅢ，(5)鱗狀細胞癌(SCC)，(6)非典型腺細胞(AGC)，(7)腺癌(AC)。檢查結果：(1)陰性：即宮頸良性反應性改變或者宮頸炎癥，(2)陽性：包括ASC-US、LSIL、HSIL、SCC、AGC、AC[5]。

1.2.2 HR-HPV檢測：暴露宮頸后，拭去表面分泌物，用專用的宮頸刷放入宮頸口內，同一方向旋轉5圈，后把刷頭放入保存液中。采集的宮頸和頸管的脫落細胞運用PCR反向點雜交法進行17種高危型HPV基因分型檢測，即HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、26、53、66、73。診斷標準(1)陰性：無HPV感染，低危型HPV感染，即HPV11、6、40、42、43、44、81、83，(2)陽性：高危型HPV感染。

1.2.3 陰道鏡檢查：患者48h內禁止性生活、陰道沖洗。暴露宮頸后，擦去分泌物，觀察宮頸外形、顏色、表面裸露的血管，宮頸表面涂以3%的醋酸溶液，1min后鏡下觀察宮頸表面細胞和血管形態的變化，如果出現點狀血管、鑲嵌、白色上皮、白斑等異常圖像，接著行碘試驗，不著色為碘試驗陽性，宮頸可疑病變處進行多點活檢，取1～3mm組織,宮頸細胞學檢查提示不典型腺細胞用小刮匙行頸管搔刮術[6]，組織送病檢。

1.3 病理學診斷標準 采用WHO女性生殖器腫瘤分類(2014)的二類分類法：即LSIL和HSIL[1]。這種方法簡單實用，能夠反映HPV感染后宮頸病變發展的過程，對預測其療效和預后有一定指導意義。

1.4 觀察指標 觀察TCT檢查、HR-HPV檢測、聯合檢查的結果，診斷為子宮頸癌及宮頸癌前病變的分布情況，比較它們的靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、符合率。靈敏度=真陽性例數/(真陽性例數+假陰性例數)×100%，特異性=真陰性例數/(真陰性例數+假陽性例數)×100%，符合率=(真陽性例數+真陰性例數)/實際例數×100%，陽性預測值(+PV)=真陽性例數/(真陽性例數+假陽性例數)×100%，陰性預測值(-PV)=真陰性例數/(真陰性例數+假陰性例數)×100%，漏診率=假陰性例數/(真陽性例數+假陰性例數)×100%，誤診率=假陽性例數/(真陰性例數+假陽性例數)×100%。

2 結果

2.1 組織病理學診斷結果 100例患者中，宮頸活檢和手術后病理診斷為宮頸癌和癌前病變的患者65例，其中LSIL 12例，HSIL 43例，SCC和AC共10例(SCC 8例，AC 2例)，宮頸炎癥35例。

2.2 TCT、HR-HPV、二者聯合檢查診斷宮頸癌和癌前病變的結果分布 100例患者中，TCT、HR-HPV、聯合檢查診斷宮頸癌和癌前病變的人數分別為50例、66例、69例。三種檢查方法陽性結果與病理結果比較顯示，漏診率分別為33.85%(22/65)、12.31%(8/65)、1.54%(1/65)，比較差異有統計學意義(χ2=26.312，P<0.001)；誤診率分別為20.00%(7/35)、25.71%(9/35)、14.29%(5/35)，差異無統計學意義(χ2=1.429，P>0.05)。但聯合檢查漏診率和誤診率比單一TCT檢查、HR-HPV檢測明顯下降。見表1。

表1 TCT、HR-HPV、聯合檢查診斷宮頸病變結果分布

2.3 TCT、HR-HPV、聯合檢測陽性結果與組織病理學的相關性 三種檢查方法結果顯示，隨著宮頸病變級別的提高，TCT陽性的檢出率逐漸升高，高危型HPV感染呈升高趨勢，聯合檢查宮頸癌及癌前病變的檢出率明顯提高，且各組病理分型間比較，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 不同方法篩查結果及病理結果比較

2.4 TCT、HR-HPV、聯合檢查觀察指標對比 聯合檢查的靈敏度、陰性預測值、符合率明顯提高，差異有統計學意義(P<0.001)，陽性預測值、特異度均高于TCT檢查、HR-HPV檢測，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 TCT、HR-HPV、聯合檢查觀察指標的對比(%)

3 討論

宮頸癌是我國常見的婦科惡性腫瘤之一，近年來，宮頸癌的發病率逐年上升，據統計，世界上每年大約新發現宮頸癌患者約有50萬，且>80%的患者在發展中國家，每年我國的宮頸癌患者約增加13萬人，約占總數的29%，其中農村婦女占發病總數的1/3，由于她們缺乏健康意識，又受到經濟水平的限制，大部分婦女發現時已發展到浸潤癌的中晚期，預后差[7-8]，對患者的身體健康和生活質量造成嚴重的威脅。有研究報道，宮頸癌篩查能夠提高宮頸癌及癌前病變的檢出率，做到早診斷、早治療，大大降低了患者的死亡率，提高了生存率[9]。高危型HPV感染與宮頸癌的發生發展密切相關，從CIN發展成為宮頸浸潤癌，需10～15年時間，早期發現癌前病變可以預防宮頸癌的發生，因此進行宮頸癌篩查至關重要。目前篩查的方法有宮頸細胞學檢查(包括傳統的宮頸刮片和TCT)、HPV檢測、陰道鏡檢查、宮頸活檢。宮頸刮片細胞學檢查因其存在著較高的假陰性率，漏診率較高，在臨床上逐漸被TCT取代。TCT檢查只能發現已經病變的宮頸細胞，它的特異性較高，但是對檢出宮頸病變的靈敏度不高，不能及早發現存在宮頸病變風險的人群，國外學者研究顯示[10]，HR-HPV檢測的靈敏度不僅高于細胞學篩查，而且可以提高和預測病情的發展和術后復發的風險，因為它的陰性預測值較高，減少了細胞學檢查陽性的女性檢查次數，延長隨訪間隔時間，降低了反復檢查對女性造成的傷害。我們知道宮頸病變與高危型HPV感染有關，HPV檢測的目的不是篩查HPV感染的人群，而是篩查出有發生宮頸病變的高風險人群[11]。HR-HPV檢測用于宮頸癌初篩時能夠聚集高風險人群，對于異常患者進行有目的的分流，提高陰道鏡檢查的陽性率，盡早發現宮頸病變患者，所以行HPV檢測可以使宮頸癌及癌前病變篩查具有針對性，減少TCT檢查假陰性所造成的漏診。

本組研究顯示，三種方法篩查陽性結果與病理結果比較，聯合檢查的靈敏度(98.46%) 最高，漏診率(1.54%) 最低，陰性預測值(96.77%)明顯提高，診斷符合率(94.00%)明顯提高，差異有統計學意義(P<0.001)。誤診率(14.29%)明顯下降，陽性預測值(92.75%)、特異性較高(85.71%)，均高于單一TCT、HR-HPV檢查，但差異無統計學意義(P>0.05)。研究發現三種檢測方法陽性預測值均較高，這可能與本組所選對象均為高危人群有關。隨著宮頸病變級別的上升，聯合檢查陽性檢出率越來越高，各組間比較差異有統計學意義(P<0.001)。這與周靜等[12]的研究結果一致。本組中單一行TCT檢查篩查宮頸癌及癌前病變，它的靈敏度(66.15%)最低、特異度(80.00%)較高，王勇等[13]的研究顯示，TCT檢查診斷宮頸癌及癌前病變的靈敏度為69.2%、特異度為83.3%，與筆者的研究結果相似。TCT的檢查結果受諸多因素影響：采集部位不對、方法不當，標本保存不當，檢查醫師技術水平，主觀性較強，導致檢驗結果有偏差。HR-HPV檢測靈敏度明顯高于TCT檢查，特異度較低，漏診率明顯下降,陰性預測值更高，因此，及早行HR-HPV檢測能發現早期宮頸病變。研究結果發現，隨著宮頸病變級別逐漸升級，HR-HPV感染的概率亦逐漸增高，宮頸癌的感染率為100%，與夏艷等[14]的研究報道一致，各組間差異有統計學意義(P<0.05)。聯合檢查的方法，取長補短，發揮協同作用，HPV檢測的靈敏度和陰性預測值很高，假陽性率較高，TCT檢查的特異度較高，靈敏度較低，假陰性率較高，聯合篩查靈敏度、特異度、符合率明顯提高，能及早發現宮頸癌及宮頸癌前病變，降低漏診率和誤診率。近年來，外國學者報道顯示[15]，有部分患者TCT檢查陰性，HR-HPV檢測陽性，但活檢或者術后病理證實是宮頸病變。本研究中發現1例患者感染HPV18型，TCT檢查AGC-NOS,陰道鏡下活檢陰性，后行宮頸LEEP術,術后病理證實為宮頸腺癌。所以，聯合檢查能發現更多的宮頸病變，做到早發現、早診斷、早治療，對疾病的預后評估有一定臨床意義。

綜上所述，TCT聯合HR-HPV檢查提高了宮頸癌及宮頸癌前病變篩查的靈敏度和特異度，漏診率低，符合率高，對早期診治及預后情況有重要的臨床意義。近幾年來，宮頸癌篩查作為一項重大婦幼衛生項目在全國農村婦女中廣泛開展，聯合檢查降低了漏診率和誤診率，對高風險人群進行有針對性的分流，避免了醫療資源的浪費，在農村婦女的宮頸癌篩查中值得推廣應用。