重組人血小板生成素治療兒童原發免疫性血小板減少癥的療效及安全性分析

彭 珍

湖南省郴州市第一人民醫院兒童血液科 423000

作為一種常見獲得性自身免疫性疾病(Acquired autoimmune disease)，ITP的發生與血小板生成不足、血小板破壞過多、血小板分布異常有較大關系，發病率大約占出血性疾病的1/3[1]。值得注意的是，由于ITP發病情況與貧血、化療等引起血小板減少有差異，患兒血液中血小板生成素(TPO)水平與正常人接近，且很大程度上不會影響血小板數量的減少和增加，因此發生ITP后常存在TPO不足現象[2]，這對血小板的生成不利。大量臨床案例、文獻與非臨床實驗均證實，雖然糖皮質激素作為ITP治療的首選藥物有良好臨床療效，但由于部分患兒使用該藥后耐藥性明顯與長期應用后極易發生各種不良反應，故需更換治療方案。借此，在我院醫學倫理委員會批準和相關部門及科室相互配合的基礎上選取105例兒科收治的ITP患兒作為觀察對象，探討rhTPO與糖皮質激素的臨床療效與安全性。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年1月本院兒科收治的ITP患兒105例進行隨機數字表法分組實驗。其中對照組52例，男38例，女14例，年齡1～14歲，平均年齡(6.5±3.0)歲；實驗組53例，男37例，女16例，年齡2～14歲，平均年齡(6.0±2.5)歲。兩組患兒年齡、性別等一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)經血常規、尿常規及便常規等檢查均符合皮膚、黏膜出血(血小板<50×109/L)，自發性出血(血小板<20×109/L)和極高度危險性出血(血小板<10×109/L)等臨床診斷標準者；(2)既往經糖皮質激素及相關藥物治療無效或復發者；(3)年齡≤14歲者；(4)患兒及家屬均同意接受rhTPO治療并簽署知情同意書者。排除標準：(1)有免疫性缺陷、自身免疫性疾病、感染性疾病而引起血小板出血者；(2)有rhTPO與糖皮質激素過敏者與ITP合并精神疾病者；(3)需配合其他升血小板藥物治療的危重性出血者。

1.3 方法 實驗組：在準確掌握患兒具體病情后選用rhTPO治療(沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050048)，劑量為：15mg/次，1次/d，連續應用14d，經皮下注射。待血小板計數>10×109/L或增高≥5×109/L則可停藥。對照組：在準確掌握患兒具體病情后予以糖皮質激素治療，即口服甲潑尼龍(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20103294)，常規劑量≥0.5mg/(kg·d)或根據患兒具體病情適當增加，但不可超過成人劑量，待血小板計數達到(80～100)×109/L后可改用口服潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)，5～10mg(1～2片)/次，3次/d。兩組患兒在治療過程中若遇到不良反應時應及時采取針對性措施進行干預。

1.4 觀察指標 (1)對比兩組臨床療效；(2)安全指標：對比兩組治療前、后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(WBC)等變化情況；(3)對比兩組不良反應發生率。

1.5 療效評價標準與觀察指標 (1)療效評價標準：顯效：治療后血小板計數≥100×109/L且無任何出血癥狀發生；有效：治療后血小板計數≥30×109/L，且該指標與治療前相比增加明顯或有輕微出血癥狀；無效：治療后血小板計數<30×109/L，且出血癥狀與治療前略有好轉，但不明顯。總有效率=(顯效+有效)/總人數×100.00%。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床有效率對比 實驗組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患兒臨床有效率對比

2.2 兩組患兒治療前、后Hb、WBC、ALT水平對比 兩組治療前后組間、組內Hb、WBC、ALT水平對比差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組患兒治療前、后Hb、WBC、ALT水平對比

2.3 兩組患兒治療前、后Cr、BUN水平對比 兩組治療前后組間、組內Cr、BUN水平對比，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組患兒治療前、后Cr、BUN水平對比

2.4 兩組患兒不良反應發生率對比 實驗組不良反應總發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

3 討論

據統計，當機體免疫介質異常時，極有可能導致血小板遭到破壞及生成量不足的雙重影響，最終誘發以ITP為代表的自身免疫性疾病[3]。臨床治療以病因處理居多，例如診斷ITP不同的臨床表現予以糖皮質激素、丙種球蛋白以及脾切除治療等。但由于糖皮質激素治療后極易出現耐藥性和各種不良反應，如楊敏等[4]通過計算機檢索從CBM、CNKI等收集的參考文獻按納入與排除標準篩選文獻后采用Revman5.3

表4 兩組患兒不良反應發生率對比

軟件進行meta分析后證實，包括潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松在內的糖皮質激素在ITP治療方面均由良好的臨床療效，但在治療后出現體重增加、高血壓、行為異常、暫時性高血糖等癥狀，且劉紅等[5]也建議對ITP患兒應避免長期服用糖皮質激素，值得注意的是，在使用糖皮質激素后也極有可能造成不典型疾病白血病的漏診，故拓展ITP藥物研究、開發與運用極有必要。近年來，大量臨床試驗、案例與非臨床實驗均證明，rhTPO在ITP的臨床治療效果比糖皮質激素更好，安全性更高。

本研究中實驗組總有效率(92.45%)與對照組(76.92%)相比更高，與唐晶晶[6]的研究結果相近，當然這與既往相關學者的研究結果基本保持一致。目前ITP尚無有效的根治方法，因此，當下的相關治療只能是起控制病情的作用，使血小板計數水平保持在相對安全的狀態下而避免出血，尤其避免重要器官出血更是如此[7]。同時，近年來的相關研究證實，由于ITP患兒TPO相對不足和自身免疫機制異常，而導致巨核細胞對TPO的敏感性降低而使得血小板生成量減少，甚至有患兒竟生成無效血小板。針對這一現象，部分學者建議通過補充血腫TPO含量的方式來促進巨核細胞分化和生成更多成熟血小板，阻止ITP給機體造成的血小板過度破壞。結合本文結果和相關文獻研究結果來看，rhTPO治療ITP后所取得的效果是明顯的，因為rhTPO能有效地促進ITP患兒形成巨核細胞集落，這極有可能是rhTPO的分子結構與TPO相似度極高。因此，可以在干細胞發展為巨核細胞的過程中發揮誘導作用而促使干細胞分化，最終達到促進血小板生成的目的[8]，這也是rhTPO治療ITP的理論基礎。本文中，實驗組治療前、后，組內與組間Hb、WBC、ALT、Cr、BUN水平與對照組相比，差異均無統計學意義(P>0.05)，且不良反應發生率低，提示在ITP的臨床治療過程中使用rhTPO有良好的安全性，且rhTPO不會對患兒的血液系統功能和腎功能、肌酐等造成不良影響，郭學軍等[9]通過其研究證實，予以ITP患兒rhTPO治療后，不僅臨床效果好，安全性較高，而且在改善患兒臨床癥狀與提高血小板水平方面均有良好的臨床效果。這極有可能與rhTPO能增加血小板數量而不會產生和rhTPO有關的抗體有關。研究指出，rhTPO還能有效地增加負性免疫調節因子、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)和白介素-10(IL-10)等的水平[10]，通過調節機體相關免疫細胞來減少或恢復血小板被破壞的情況。另外，由于部分ITP患兒自身發病機制極有可能對血小板造成嚴重性破壞，因此，rhTPO的治療效果也可能受限，故對這類患兒可適當予以免疫球蛋白以及免疫抑制劑[11]等治療。

綜上所述，在ITP患兒臨床治療中予以rhTPO有良好的效果，且安全性高不良反應發生率低，有良好的臨床應用價值。