治療膝骨關節炎的中成藥的組方規律分析Δ

高歡歡，薛志鵬，李泰賢，趙巖，賈朝旭，宋夢歌，王榮田，陳衛衡#

（1.中國中醫科學院望京醫院骨關節三科，北京 100102；2.中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700；3.北京中醫藥大學研究生院，北京100029）

膝骨關節炎是一種臨床上常見的以關節疼痛、腫脹、活動受限為主要特征的退變性疾病，致殘率高達53%[1]，在我國約3%的人患有骨關節炎，而膝骨關節炎占其中大部分比例[2]；隨著老齡化社會的到來，給患者和社會造成沉重的負擔。中醫治療膝骨關節炎已形成以藥物治療為主，針灸、推拿、功能鍛煉等多種方法相結合的綜合治療體系[3]，在臨床上多用中成藥進行治療。中成藥的使用需要系統的中醫理論知識為指導，據報道，我國約有70%的中成藥由綜合醫院的西醫醫師開出，部分綜合性醫院甚至高達90%的中成藥由西醫醫師開出[4]。部分未接受過系統中醫理論知識訓練的西醫醫師在臨床上廣泛使用中成藥，必然給中成藥的有效性和安全性帶來隱患，因此如何使中西醫醫師在臨床上規范使用治療膝骨關節炎中成藥的問題亟待解決。基于此，筆者收集目前臨床上用于治療膝骨關節炎的中成藥，分析其組方規律，以期為治療膝骨關節炎中成藥的臨床規范使用及其新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 治療膝骨關節炎的中成藥收集

以說明書功能主治中出現“膝骨關節炎”“骨關節炎”“痹癥”“活血化瘀、祛風除濕、補益肝腎”4項關鍵詞中的一個或多個為標準，檢索2015年版《中國藥典》、2017年版《國家醫保目錄》、2017年版《國家基本藥物目錄》、1992年版《衛生部藥品標準中藥成方制劑》、2002年版《國家中成藥標準匯編》、2010年版《外科與骨傷科中成藥合理應用手冊》中相關中成藥；再以“治療膝骨關節炎您認為除這些中成藥品種外，還需要增加哪些中成藥品種”為主要問題設計調查問卷，以全國范圍內16家三甲醫院具有副高以上職稱的70名骨科醫師為調查對象，通過兩輪臨床專家問卷調查，補充增加治療膝骨關節炎的中成藥品種，排除無法獲得詳細藥材組成信息的藥物（如國家保密處方云南白藥制劑、具體組成情況不詳的腫節風片等）以及整合具有相同組成但劑型不同（如仙靈骨葆片和仙靈骨葆膠囊統一為仙靈骨葆制劑）的中成藥品種后，最終共納入190個中成藥品種。

1.2 處方信息錄入

對上述190種中成藥組成中涉及的中藥藥名進行規范，如附子、馬錢子、天南星等有毒藥物如果未有指明炮制方法的統一按制者算，地黃、大黃、何首烏、黃芪等如果未指明炮制方法的統一按生者算。同時，為了不影響后期的關聯規則分析，以2015年版《中國藥典》為標準把炙甘草、炙麻黃、姜半夏（法半夏）、云威靈、鐵絲威靈仙、北杏仁、苦杏仁、官桂等分別計做甘草、麻黃、半夏、威靈仙、杏仁、肉桂等。另外，對于《中藥學》[5]教材中未有記錄的藥物以及薄荷油、薄荷腦、冰片、水楊酸甲酯、鹽酸苯海拉明、顛茄流浸膏、麝香草腦、松香、凡士林、羊毛脂、各種防腐劑等治療骨關節炎中成藥常用的添加成分予以剔除。最后由2人將規范整理后的中成藥組方信息包括藥材種類、性味及歸經、藥材用量錄入中醫傳承輔助平臺V 2.5軟件并審核，完成數據庫的構建。

1.3 數據分析

運用中醫傳承輔助平臺V 2.5軟件中“統計報表”“數據分析”“新方分析”功能模塊完成統計與分析。首先，使用“統計報表”模塊，對已建立的治療膝骨關節炎的中成藥數據庫中的藥材、藥材的性味及歸經進行頻次統計和排序。然后使用“數據分析”模塊，調整不同的支持度（表示藥對或者藥材組合在所有中成藥處方中均出現的頻次）、置信度（表示當“→”左側的藥材A出現時，右側藥材B也出現的概率）[6]，對納入的中成藥制劑的處方用藥進行關聯規則分析，并進行網絡化展示。最后，在關聯規則分析的基礎之上，借助“新方分析”模塊，綜合考慮臨床實際情況以及專家意見設置合適的相關系數和懲罰度，運用改進互信息法分析藥味關聯系數、無監督熵層次聚類法提取新方[7-8]，并對核心藥材組合和新方藥材之間的網絡關聯圖分別進行展示。

2 結果

2.1 治療膝骨關節炎的中成藥中的藥材種類、性味及歸經頻次的統計結果

本研究整理的190種治療膝骨關節炎的中成藥共涉及中藥289味，按出現頻次排列，前10名分別是當歸（75次）、乳香（55次）、紅花（53次）、沒藥（51次）、牛膝（49次）、羌活（47次）、獨活（45次）、防風（45次）、白芷（39次）、川芎（39次），占比（頻次/190）均達20%以上，其中當歸在總方中占比達39%，統計頻次≥20的中藥有34味。在藥材的藥性方面，溫（1 145次）、平（369次）、寒（300次）、熱（79次）、涼（52次），其中溫、熱總占比（頻次/總頻次）為63%；在藥味方面，辛（1 198次）、苦（990次）、甘（739次）、咸（124次）、酸（105次）、澀（45次），其中辛、苦、甘占比（頻次/總頻次）分別為37%、31%、23%；在歸經方面，出現頻次≥100的依次為肝（1 195次）、脾（814次）、心（671次）、腎（635次）、胃（442次）、肺（440次）、膀胱（319次）、大腸（169次）、膽（126次），其中肝脾兩經占比（頻次/總頻次）分別為25%、17%。治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的用藥頻次見表1；治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的“四氣”頻次見表2；治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的“五味”頻次見表3；治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的歸經頻次見表4。

表1 治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的用藥頻次（≥20次）Tab 1 Frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA（≥20 times）

表2 治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的“四氣”頻次Tab 2 “Four qi”frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

表3 治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的“五味”頻次Tab 3 “Five flavor”frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

2.2 組方規律分析

依次將支持度設置為10%、15%、20%，置信度為0.6，進行組方規律分析；設置藥材間的支持度為10%，置信度≥0.7進行藥材間關聯規則分析。結果，發現當支持度為10%時能較為全面地揭示各味藥材之間的關系，共得到51個常用藥材組合，出現頻次由高到低排名前5名的依次為沒藥-乳香、乳香-當歸、當歸-羌活、牛膝-當歸、川芎-當歸；共獲得藥材間關聯規則27條，置信度由高到低排前5名的依次為沒藥-當歸→乳香、乳香-羌活→沒藥、沒藥→乳香、沒藥-羌活→乳香、紅花-沒藥→乳香。不同支持度下各藥材關聯網絡圖見圖1，治療膝骨關節炎的中成藥的藥材組合見表5，治療膝骨關節炎的中成藥的藥材關聯規則見表6。

表4 治療膝骨關節炎的中成藥中藥材的歸經頻次Tab 4 Meridian tropism of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

圖1 不同支持度下各藥材關聯網絡圖Fig 1 Correlation network diagrams of medicinal materials with different support degrees

2.3 新方分析

為了得到核心藥材組合，筆者在“2.2”項下藥材關聯規則的結果基礎上，結合臨床用藥經驗并請教相關專家后，設置相關系數為6、懲罰度為2，運用無監督熵層次聚類算法進行聚類分析[7-8]，得出治療膝骨關節炎的中成藥中243條2種藥材間的關聯組合，并統計關聯系數在0.04以上的藥材組合情況，見表7；同時在同樣相關系數與懲罰度的限制下，提取到核心藥材組合16個、新方8首，見表8、表9；同時對核心藥材組合和新方藥材之間的關聯性進行網絡可視化展示，見圖2、圖3。

3 討論

3.1 組方規律分析

膝骨關節炎屬于中醫學“骨痹”范疇，該病與肝、脾、腎三臟密切相關，以肝腎虧虛為發病基礎，風寒濕邪侵犯關節為誘因，瘀血阻滯為重要病理因素，筋脈不通為

關鍵病機，屬本虛標實之證[9-12]。從本研究用藥頻次統計中可以看出，用于治療膝骨關節炎的中成藥中常使用的藥材以活血化瘀、溫經散寒、祛風除濕為主；另外，通過藥材關聯規則分析可以得出，出現頻次較高的藥材組合在組方配伍中也主要發揮出活血化瘀、溫經散寒、祛風除濕的作用；藥性以溫為主，藥味以辛、苦、甘為主，歸經以肝脾為主。治療膝骨關節炎的中成藥中用藥頻次大于20的中藥中補益肝腎的藥物僅有牛膝、杜仲、骨碎補、熟地黃，而且排名都偏后，入腎經的藥材也僅13%，明顯與中醫藥治療膝痹重視補益肝腎的傳統觀念不相符，反映出目前市場上治療膝骨關節炎的中成藥主要針對風寒濕邪的誘因，瘀血阻滯、筋脈不通的病理病機等標實，而對于肝腎虧虛的本虛聚焦不夠的問題。這可能是目前中成藥治療膝骨關節炎不完善的地方，提示臨床醫師在治療膝痹時應該認清膝痹本虛標實的本質，恪守辨證論治的原則，以提高臨床療效。

表5 治療膝骨關節炎的中成藥的藥材組合（支持度為10%%，置信度為0.6）Tab 5 Medicinal material combination of Chinese patent medicines in the treatment of KOA（support degree of 10%%and confidence of 0.6）

表6 治療膝骨關節炎的中成藥的藥材關聯規則Tab 6 Association rules of Chinese patent medicines for KOA

表7 基于無監督熵層次聚類的藥材關聯分析Tab 7 Medicinal material correlation analysis based on unsupervised entropy hierarchical clustering

表8 治療膝骨關節炎的核心藥材組合Tab 8 Core medicinal material combination for KOA

表9 治療膝骨關節炎的新方組合Tab 9 New formulation for KOA

圖2 核心藥材組合間的關聯網絡圖Fig 2 Correlation network diagrams of core medicinal materials combination

圖3 新方藥材的關聯網絡圖Fig 3 Correlation network diagrams of medicinal materials in new formulation

3.2 對治療膝骨關節炎的中成藥的臨床規范使用及其新藥研發的啟示

臨床上不僅是中醫醫師，西醫醫師也在大量的使用中成藥治療膝骨關節炎，亟需進行中成藥治療膝骨關節炎的標準規范研究以指導臨床醫師規范使用。2015年版膝骨關節炎中醫診療專家共識[13]將膝骨關節炎分為氣滯血瘀型、寒濕痹阻型、肝腎虧虛型、氣血虛弱型，臨床分期分為急性期、緩解期。本研究對目前市場上治療膝骨關節炎的中成藥所使用藥材進行了規律分析，基于此筆者設想是否可以通過以功能主治為主要依據將中成藥分類，然后同辨證分型以及臨床分期相結合的途徑制定行業標準規范，指導中西醫醫師更加合理地使用相關中成藥，這樣既體現中醫特色也能讓西醫醫師更容易理解，當然這還需要相關工作者對膝骨關節炎的辨證分型和臨床分期標準以及如何將中醫辨證分型和西醫臨床分期統一起來做出更多的探索。另外本研究應用復雜系統熵聚類方法得出治療膝骨關節炎的新方8首（樟腦-虎杖-尋骨風新方組合存在藥物毒性，不符合臨床實際，因此不推薦應用），展示出在目前治療膝骨關節炎的中成藥組方中出現頻繁、關聯緊密的新的藥材組合，可為其新藥的研發提供參考。新方組合中除了活血化瘀、溫經散寒、祛風除濕、補益肝腎的藥材之外還有與黃芪、人參、茯苓、白術、女貞子等配伍，提示醫師在臨床上遣方用藥補虛時注重補肝腎的同時也不要忽略益氣血、健脾胃、滋陰水等。正如李民等[14]認為膝骨關節炎以肝腎虧虛為基礎，此外還有血瘀、脾虛、痰濕等病理改變，中醫治則當以補虛為先，補肝腎、益氣血，陰陽共補。

綜上所述，本研究運用中醫傳承輔助平臺V 2.5對治療膝骨關節炎的中成藥進行組方規律分析，可為其臨床辨證用藥以及相關新藥的研發提供參考，但還應注意的是，由于數據挖掘方法自身的局限性，所得出的結果還需要結合具體臨床與實際。