半全視網膜激光光凝術治療閾值前和閾值期早產兒視網膜病變的療效

曹 賀，張 璐

0引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)是未成熟的視網膜血管在發育過程中由于新生血管和纖維增生導致的病變，低孕周、低出生體質量為高危因素，是引起早產兒致盲的重要原因之一[1]。臨床上閾值前期和閾值期ROP病情發展迅速，如不及時干預治療會引起后極部視網膜脫離、黃斑皺襞牽引或晶狀體后纖維增生等不良后果[2-5]，因此該類型疾病的早期診斷和干預治療尤為重要[6-8]。目前國內外研究一致認為，全視網膜激光光凝術通過改善閾值前期及閾值期視網膜缺氧狀況、抑制新生血管因子的生長進而控制ROP進展[9-15]。不足之處在于光凝導致的視網膜外層細胞凋亡會引起遠期的視野缺損、近視、高度近視和散光等并發癥[16]。因此，如何在有效控制該期ROP進展的條件下，將無血管區的光凝范圍最小化、探討治療該期病變的最小光凝范圍及臨床療效，尚待深入研究。現將本研究得出的結果報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2016-03/2018-03在我院新生兒中心住院篩查確診為閾值前和閾值期ROP且行半全視網膜激光光凝治療的患兒25例46眼納入研究。46眼中，Ⅰ區病變20眼，Ⅱ區病變26眼。男女比例為16∶9，男16例30眼(64%)，女9例16眼(36%)。出生胎齡25～34(28.19±3.23)wk；出生體質量676～2031(1219.65±303.27)g。其中單胎23例 44眼，雙胎 2例2眼，所有的手術病例均按照嚴格的適應證。閾值前病變組24眼，平均出生胎齡28.93±3.27wk，平均出生體質量 1251.46±276.43g，治療時矯正胎齡36.35±1.46wk；閾值病變組22眼，平均出生胎齡29.01±2.35wk，平均出生體質量1267.37±289.56g，治療時矯正胎齡37.18±1.09wk。兩組患兒平均出生胎齡、平均出生體質量之間比較，差異無統計學意義(t=1.35、2.61，P>0.05)；兩組患兒治療時矯正胎齡比較，差異無統計學意義(t=2.09，P>0.05)。排除標準：(1)經全身檢查、眼部RetCam Ⅱ及間接眼底鏡檢查確診為家族性滲出性視網膜病變家族史、其他眼底病變、Norrie病變；(2)后極部急進性早產兒視網膜病變(aggressive posterior ROP,AP-ROP)；(3)糖尿病、嚴重心臟疾病、血液系統疾病、呼吸性疾病、肝腎功能異常及敗血癥等嚴重危及患兒生命的疾患。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1眼底篩查通過新生兒科和眼科醫師診斷后需實施眼底篩查的患兒，使用復方托吡卡胺滴眼液雙眼散瞳后，采用鹽酸奧布卡因滴眼液對雙眼進行表面麻醉，小兒開瞼器開瞼。以雙目間接檢眼鏡和28D透鏡，配合鞏膜壓迫器加壓分別檢查眼底及周圍視網膜，采用廣角數碼視網膜成像系統 (RetCam Ⅱ)對眼底進行拍照，記錄眼底尤其是周邊視網膜血管末端發育范圍，檢查結果符合閾值前和閾值期ROP的診斷。閾值病變(threshold disease)為Ⅰ區和Ⅱ區的3期病變，相鄰病變連續至少達5個鐘點，或間斷累積達8個鐘點。Ⅰ型閾值前病變(pre-threshold)包括I區伴有附加病變的任何一期病變、Ⅰ區不伴附加病變的3 期病變、Ⅱ區伴附加病變的2期或3期病變；2型閾值前病變包括Ⅰ區不伴附加病變的1期或2期病變、Ⅱ區不伴附加病變的3期病變。附加病變(plus disease)指后極部至少2個象限出現視網膜血管擴張、迂曲，嚴重的附加病變還包括虹膜血管充血或擴張、瞳孔散大困難(瞳孔強直)，玻璃體可有混濁[17-20]。

1.2.2 半全視網膜光凝范圍及光斑能量設定傳統光凝范圍為Ⅰ區以外的360°從鋸齒緣到嵴之間的無血管區，但不包括嵴[20]。本研究保留Ⅰ區及其顳側2個視乳頭直徑(papilla diameter，PD)區域不接受光凝，嵴后有棉絮狀改變，嵴上和嵴后也需光凝。光斑能量設定與傳統方法設定相同，從110mW開始,曝光時間200ms,每個光斑之間相隔半個光斑距離，以Ⅲ級光斑強度使視網膜產生灰白反應為宜。

1.2.3手術方法確診后與家長簽署病情告知和手術同意書后48h內接受激光光凝治療。所有患兒均在全身麻醉下采用波長為810nm的Iridis激光機經20D雙目間接檢眼鏡輸出，對患眼在充分散瞳條件下，給予心電、血氧監測，輔以手術護士和麻醉醫生協助。基本步驟：(1)術前5min行4mg/mL鹽酸奧布卡因滴眼液角結膜表面麻醉；(2)手術護士雙手手掌輕輕夾住患兒頭部兩側，使其固定；(3)進行半全視網膜光凝治療，設置激光能量110～450mW，起始能量110mW，治療過程中逐漸增加至光斑呈灰白色，曝光時間200ms，間隔 0.5個光斑直徑為1個光凝點；(4)隨訪42～881(平均362±59.6)d，首次行光凝術后2wk內，觀察病變有無進展、 血管嵴發展及 Plus 病變加重等情況，如有，則進行顳側2PD直徑區域重復光凝治療。

光凝療效評價：主要包括近期和遠期指標。(1)近期指標：光凝術后2wk內，主要觀察病變消退情況，術后激光反應良好者表現為附加病變消退、血管嵴消失、光凝斑融合成色素斑塊；(2)遠期指標：光凝術后3mo后，觀察是否出現視網膜不良結構，包括后極部視網膜脫離、晶狀體后纖維血管膜和后極部視網膜皺襞。

統計學分析：使用統計學軟件SPSS20.0進行統計學分析。采用獨立樣本t檢驗和Fisher確切概率法檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1光凝術后效果分析1次光凝后病變完全消退38眼(83%)；進展期8眼(17%)，經Ⅰ區顳側2PD區域補全激光光凝治療，二次光凝治療時間在首次治療術后33～45d，病變完全消退。未出現局部纖維增生、局限性視網膜脫離等嚴重并發癥。

閾值前病變組24眼中，病變完全消退22眼(92%)；病變進展2眼(8%)。閾值病變組22眼中，病變完全消退16眼(73%)；病變進展6眼(27%)。兩組病變完全消退率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。閾值期前病變組接受半全視網膜激光光凝術的病變消退比例明顯高于閾值病變組。

2.2光凝術后并發癥分析兩組患兒患眼術后均未發生眼前節缺血、帶狀角膜病變、結膜下出血、角膜上皮損傷、白內障、玻璃體積血、系統性疾病等并發癥。

3討論

隨著國內外ROP篩查和治療的規范化推廣，早期發現并在時間窗內及時干預，使得該病的致盲率大為降低，減少了患兒失明風險[20-21]。對視網膜無血管區進行激光光凝術可以破壞患兒視網膜的無血管區，減少視網膜的代謝需氧量，消除視網膜的缺血，降低視網膜血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，從而抑制新生血管發生發展，進一步終止ROP的進展[22]。

激光光凝術被國內外廣泛應用的同時，其遠期并發癥及局限性也相繼被報道，例如：患眼近視、屈光不正、對于急進性ROP等Ⅰ區病變療效不佳等。抗血管內皮生長因子的玻璃體腔注射術近年來被應用于控制Ⅰ區急進性ROP的進展，但是由于其安全性及遠期系統性尚未明了，所以傳統視網膜光凝術被公認為是治療閾值期及閾值前ROP病變的安全、有效療法。本組46眼經半全視網膜激光光凝治療，病變消退38眼，首次激光光凝治愈率為83%，二次激光光凝治愈率為100%。25例患兒治療中及治療后均未見相關并發癥發生，為國內首次報道。國外學者嘗試聯合應用玻璃體腔內注射抗VEGF藥物和Ⅲ區視網膜無血管區激光光凝術治療閾值期病變，目的在于控制ROP進展的前提下，減少周邊視網膜受損面積，少數病例出現視盤萎縮，可能與患兒的眼部發育及抗VEGF的應用有關[9]。由于本研究對傳統激光光凝治療區域提出了首次治療增加“遺漏區”的嘗試，為了消除混雜因素，我們將合并有系統性疾患的患兒排除。目的在于探索減少Ⅱ區后極部小面積激光光凝范圍的條件下，ROP病情是否進展。現有結論證實：有8眼(17%)需要接受補全光凝治療，并且遠期預后良好。因此，本研究推論：半全視網膜光凝術可以在控制ROP進展的條件下，減少脈絡膜和視網膜瘢痕，更好地保護患兒遠期周邊視野。激光光凝是應嚴格掌握適應證，不能過早或過遲激光光凝治療，而應是“適時”、適度范圍激光光凝治療，減少并發癥的發生[23]。

本研究閾值前病變組行激光光凝治療后，92%的患眼病變完全消退，明顯好于閾值病變組的73%。因此，建議對閾值前病變患兒及時行激光光凝治療，避免進展至閾值病變。本研究中不良預后明顯低于國外文獻報道[24]，可能與樣本量較小且隨訪時間相對較短有關。應進一步擴大樣本，增加隨訪時間追蹤觀察。

本研究的局限性如下：(1)納入樣本量有限，未能在大樣本的患兒群體開展研究，需要今后進一步深入探討；(2)本研究尚未納入合并系統性疾患的ROP患眼，半全視網膜光凝術在特殊患兒群體的應用療效有待研究。合并系統性疾患的ROP患眼視網膜缺血缺氧更加嚴重，減少光凝范圍是否導致病情進展是今后研究的方向；(3)已排除AP-ROP，現有研究證實,玻璃體腔內注射抗VEGF是首選治療方法[25]。半全視網膜激光光凝方法聯合低劑量抗VEGF藥物治療是否可以應用于AP-ROP，值得探索；(4)本研究中較少比例的患眼(17%)需要二次補全光凝治療，增加患兒醫療負擔，需要和患兒家長充分溝通知情，醫療成本效益分析亦是需要考慮的問題；(5)隨訪時間有限，患兒遠期眼球屈光發育狀態、周邊視野情況需要增加隨訪時間，進而驗證被保留的非光凝區域是否對提高患眼視野及視功能有顯著意義。

綜上所述，本研究對閾值前期和閾值期ROP的光凝治療提出新的治療嘗試，取得一定的治療效果，所得結果有待今后的前瞻性研究進一步證實。