淺談帕金森病的研究進展

劉杰 葉俏娜

◆摘 要：帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，平均發(fā)病年齡為55歲，70歲人群發(fā)病率達120/10萬，嚴重影響人類健康。但是帕金森病的病因、診斷、治療手段都不明確。因此，近十幾年，隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展圍繞帕金森病的科學(xué)研究層出不窮。本文主要總結(jié)了近十幾年帕金森病在病因、診斷和治療方面的研究進展。

◆關(guān)鍵詞：帕金森病；致病機制；早期診斷；治療進展

帕金森病（Parkinsons disease）是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經(jīng)退行性疾病，1817年由英國醫(yī)生James Parkinson首次報道及系統(tǒng)描述，現(xiàn)今嚴重影響世界各地區(qū)人口健康，尤其是65歲以上的老年人口。帕金森病臨床上主要表現(xiàn)為：靜止性震顫、運動遲緩、肌強制和姿勢平衡障礙。除去典型的運動癥狀，許多病人在早期就出現(xiàn)嗅覺減退、快速眼動期睡眠行為障礙、自主神經(jīng)功能障礙、抑郁等。帕金森病的主要病理表現(xiàn)是黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性死亡，殘存的神經(jīng)元內(nèi)存在α-突觸核蛋白和泛素染色陽性的胞漿內(nèi)嗜酸性包涵體，即路易小體。據(jù)估計，到2050年我國PD患者的人數(shù)將由現(xiàn)在的200多萬增加至將近800萬。近年來全世界范圍內(nèi)對帕金森病的發(fā)病機制、診斷和治療方法的研究不斷發(fā)展和進行，也取得了一些建設(shè)性的成果，但有些難題仍然需要我們進行攻破。

1帕金森病機制研究進展

以往認為，帕金森病的發(fā)病主要是由環(huán)境因素所介導(dǎo)。近十幾年的研究揭示帕金森病的發(fā)病是由環(huán)境因素和遺傳因素共同決定的復(fù)雜機制。基于人群的流行率和發(fā)病率研究顯示出年齡和發(fā)病情況的強相關(guān)性。年齡大于60歲的人群中約有1%受到影響，在80歲的人群中大約有3%的老年人發(fā)病。在家族性帕金森病中，有較早發(fā)病的可能，但隨著年齡的增長，疾病的風(fēng)險發(fā)病率也隨之上升。早期的研究通過非親緣關(guān)系連鎖分析尋找與帕金森病相關(guān)致病基因發(fā)現(xiàn)了第一個基因—SNCA。該基因的錯義突變引起氨基酸位點改變，導(dǎo)致a-突觸核蛋白容易聚集，也為路易小體的形成提供了主要成分。其他幾個與帕金森病常染色體遺傳機制相關(guān)的基因分別是：LRRK2，VPS35，EIF4G1，DNAJC13，ATP13A2，C9ORF72，F(xiàn)BXO7等等。根據(jù)研究觀察有90%的帕金森病患者沒有可識別的遺傳標志。同時，研究觀察到許多改變帕金森病患病的因素在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了有同樣的神經(jīng)保護或神經(jīng)毒性作用。其中保護因素包括：過量的牛奶、農(nóng)藥、MTPT、癌癥、外傷性腦損傷、糖尿病等。保護性的因素有：體育活動、NSAIDs、鈣通道阻滯劑等。

2帕金森病的早期診斷

帕金森病早期癥狀并不典型，明確診斷困難，當(dāng)出現(xiàn)典型運動癥狀時，疾病已進展至中晚期，對患者日常生活和工作均產(chǎn)生明顯影響。因此，早期診斷、及時干預(yù)，對提高療效、改善生活質(zhì)量和預(yù)后極為重要。現(xiàn)今的帕金森病的早期診斷主要從臨床癥狀、生物標志物和影像學(xué)三個方面進行評估。臨床癥狀方面主要是非運動癥狀，生物標志物主要基于帕金森病發(fā)病過程中涉及到的免疫學(xué)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡等生物學(xué)過程以及近年在家族性帕金森病中發(fā)現(xiàn)的帕金森病相關(guān)致病基因。主要的檢測指標包括：腦脊液α-突觸共核蛋白表達變化、外周血α-突觸共核蛋白表達變化、唾液α-突觸共核蛋白表達變化、與線粒體電子傳遞鏈功能相關(guān)的復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ，8-OHdG，GSH，SNCA以及LRRK2基因檢測。影像學(xué)主要方法有有檢測黑質(zhì)回聲的經(jīng)顱超聲、觀察中腦-黑質(zhì)結(jié)構(gòu)的擴散張量成像DTI），以及檢測多巴胺能神經(jīng)元功能的PET和SPECT。

3帕金森病的治療進展

目前，帕金森病的治療手段不斷發(fā)展，包括藥物治療、手術(shù)治療、基因治療、康復(fù)訓(xùn)練和飲食治療等。抗帕金森病藥物已發(fā)展至第3代，第1代為抗膽堿能藥物、第2代為左旋多巴、第3代為多巴胺能受體激動劑，其他藥物新劑型有：腺苷A2A受體阻斷劑、MAO-B等。這些有效的治療手段都是對癥治療，控制癥狀為主。現(xiàn)今帕金森病治療的主要目標是調(diào)整帕金森病情的藥物，延緩或阻止神經(jīng)退行性變的進程。研究帕金森病團隊將分子機制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、氧化應(yīng)激、膜通道的調(diào)節(jié)作用與防治藥物的研發(fā)有機結(jié)合起來，探討神經(jīng)變性病新型藥物的作用靶點，探索新型藥物的治療作用及作用機制，為PD的防治提供新的思路和治療策略。主要的探索方向集中在抗凋亡治療、基因治療、干細胞移植治療等方面，結(jié)合精準醫(yī)療的手段，達到改變病情的目的。帕金森病在臨床表現(xiàn)和治療手段方面都呈多樣性發(fā)展，我們預(yù)計帕金森病病情調(diào)整治療方法的發(fā)展也將在不遠的將來實現(xiàn)。

參考文獻

[1]Lorraine V Kalia，Anthony E Lang.Parkinsons disease[J].Lancet，2015，386：896-912.

[2]Alberto Ascherio， Michael A Schwarzschild.The epidemiology of Parkinsons disease：risk factors And Prevention[J].Lancet Neurol，2016，15：1257-72.

[3]Paul M. A. Antony，Nico J.Diederich，Rejko Kruger.The hallmarks of Parkinsons disease[J].FEBS Journal，2013：5981-5993.

[4]高中寶，王潔，王煒，陳彤，孫虹，王振福.帕金森病診斷與治療新進展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2015，15（10）：777-781.