索拉非尼在治療Fms樣酪氨酸激酶3基因內部串聯重復突變陽性急性髓系白血病中的臨床分析

熊文艷，徐征

（河南省信陽市中心醫院 血液科，河南 信陽 464000）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）是起源于造血干細胞的惡性克隆性增殖性疾病，經臨床統計觀察，約20%～30% AML患者存在Fms樣酪氨酸激酶3基因內部串聯重復（Fms-like tyrosine kinease 3-internal tandem duplication, FLT3-ITD）突變，此類白血病初發時往往存在高白細胞計數，骨髓原始細胞負荷高，誘導緩解率低，預后差且早期死亡率高[1-4]。索拉非尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過與FLT3酪氨酸激酶競爭三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）結合位點從而抑制其活性，下調絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號通路，進一步促進白血病細胞凋亡[5]。目前國內外多研究表明索拉非尼在復發難治性伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血病治療中取得良好效果[2,6]。甚至有研究提出索拉非尼聯合化療一線治療FLT3-ITD突變急性髓系白血病[7]。本研究回顧性分析本院2015 年6月至2018年6月40例確診為伴FLT3-ITD突變AML患者的臨床特征及使用索拉非尼治療的效果分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院2015年6月至2018年6月收治的40 例初發初治的伴FLT3-ITD突變AML患者為分析對象，40例患者均完成誘導治療及治療后評估?；仡櫺苑治銎浒l病時的臨床及實驗室檢查特征。根據所選治療方法的不同分為索拉非尼聯合化療誘導治療組18例和單純化療組22例，兩組患者臨床特征見表1。另外單純化療組22例患者中有14例未緩解，其中10例患者選用索拉非尼聯合化療再次誘導，7例達完全緩解（complete response,CR），2 例部分緩解（partial response, PR），1例不緩解（no response, NR）。以上患者均自愿接受化療，并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

索拉非尼用法用量為400 mg，口服，2次/d，空腹或餐后2 h用溫開水送服。觀察用藥患者血常規及藥物耐受情況。化療方案采取蒽環類藥物（柔紅霉素、米托蒽醌、去甲氧柔紅霉素及吡柔比星）聯合阿糖胞苷常規方案化療。部分年老體質差或感染患者選用阿糖胞苷、阿柔比星、粒細胞集落刺激因子（cytarabine aclarubicin granulocyte colony-stimulating, CAG）或阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、阿柔比星、粒細胞集落刺激因子（cytarabine homoharringtonine aclarubicin granulocyte colonystimulating, CHAG）方案化療。初治不緩解再次原方案誘導緩解治療，或加用口服索拉非尼誘導治療。若完全緩解可選鞏固化療或轉上級醫院行異基因造血干細胞移植治療。

1.3 療效評估

患者臨床癥狀完全消失，且外周血涂片無幼稚細胞，血常規血小板＞100×109/L，血紅蛋白 ＞100 g/L，中性粒細胞＞1.5×109/L。骨髓象正常部分者為CR，骨髓象、血象及臨床癥狀中有兩項未能達到CR標準者為PR；骨髓象、血象及臨床癥狀均未能達到標準者為NR。總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。根據世界衛生組織（World Health Organization, WHO）對抗癌藥物的不良反應評估標準對參與此次研究的患者進行安全評估。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以百分比（%）表示；組間分類變量比較采用t檢驗、χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組患者臨床特征 例（%）

2 結果

2.1 40例FLT3-ITD突變AML患者臨床一般特征

按照法美英（France-America-British, FAB）分型：本組中M5亞型所占比例最高，初發時高白細胞計數患者占90%。骨髓原始細胞比例為71.8%。40例患者中10例合并NPM1（NPM1基因位于第5號染色體長臂5 q35）突變，染色體核型分析：正常者28例，異常者7例，培養失敗5例。見表2。

表2 伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血病患者的一般資料

2.2 治療效果及不良反應

40例初治FLT3-ITD突變的急性髓系白血病中，有22例選擇單純化療，17例為標準劑量化療，5例為小劑量方案化療，其中NR 14例，PR 3例，CR 5例，總緩解率36.36%。選用索拉非尼聯合化療者18例，其中標準劑量化療為10例，小劑量化療8例。其中NR 3例，PR 5例，CR 10例，總緩解率為83.33%，兩組患者初治總誘導緩解率為57.50%。使用索拉非尼聯合化療患者的緩解率明顯高于單純化療組，差異有統計學意義（P=0.038）。

聯合與不聯合索拉非尼治療的安全性比較顯示。兩組患者均有不同程度的惡心、嘔吐、感染及骨髓抑制等副反應現象，均出現粒細胞缺乏。其中感染率為100%（包括口腔、上呼吸道、肺部、消化道、泌尿道及皮膚等）。單純化療組粒細胞缺乏時間為（17.4±2.5）d，索拉非尼聯合化療誘導治療組為（19.6±3.3）d，差異無統計學意義（P=0.081）；單純化療組血小板小于20×109/ L的天數為（20.5±3.5）d，索拉非尼聯合化療的為（23.4±2.6）d，兩組均有不同程度的感染，差異無統計學意義（P=0.076）。其他非血液學毒性：消化道反應、肝酶升高、膽紅素升高及出血等癥狀發生例數差異均無統計學意義（P＞0.05）。值得提出的是服用索拉非尼組有3例患者出現輕度皮疹，經對癥處理后皮疹得到控制。有2例患者出現手足綜合征，經積極處理病情好轉。以上均未出現嚴重心律失?；蛞认傺椎劝Y狀，且均能耐受索拉非尼治療。見表3。

2.3 兩組患者的生存狀態

表4結果顯示化療后完全緩解后病人隨訪1年復發率比較，單純化療組1年復發率高于索拉非尼聯合化療誘導治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。表5結果顯示兩組中位生存時間的比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 索拉非尼治療期間的毒副作用發生情況

表4 兩組患者的CR復發率比較

表5 兩組患者中位生存時間的比較

3 討論

急性髓系白血病AML屬于惡性血液系統腫瘤，主要采用誘導緩解結合鞏固維持治療模式。目前AML的誘導換了標準方案主要為蒽環類抗腫瘤藥物+阿糖胞苷。此類化療方案有著60%～80%的完全緩解率。本研究發現伴有FLT3-ITD突變的AML采用上述化療緩解率低，為36.36%，且預后差，進一步論證表明FLT3-ITD突變為AML預后不良指標之一[1-2,4]。近年來，隨著索拉非尼應用于急性髓系白血病的研究，大大改善該類AML初步治療誘導緩解率，索拉非尼最早用于肝癌及腎癌等實體腫瘤。因索拉非尼是一種多靶點激酶抑制劑，它可以抑制多種關鍵的酪氨酸激酶，如：血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）、FLT3、干細胞因子的受體（C-Kit）等。近年來，國內外研究索拉非尼應用于急性髓系白血病的臨床研究報道屢見不鮮，研究表明索拉非尼聯合化療能有效提高伴FLT3-ITD突變AML的誘導緩解率，索拉非尼聯合異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）治療能獲得更好的長期生存[8]。張鈺等[6]研究表明索拉非尼以可作為難治復發FLT3突變陽性AML挽救性治療策略，移植前后應用均能降低移植后患者的復發率，提高生存率。祖瓔玲等[9]研究表明伴FLT3-ITD陽性患者在移植后口服索拉非尼可改善患者預后。賈晉松等[10]研究索拉非尼單藥治療FLT3-ITD突變陽性的急性髓系白血病取得良好效果。另一研究表明索拉非尼聯合小劑量阿糖胞苷治療FLT3+復發難治急性髓系白血病的初步臨床研究表明取得良好效果[11]。甚至有研究表明索拉非尼聯合化療一線治療FLT3-ITD突變陽性急性髓系白血病[7]。而使用索拉非尼安全性研究國內外亦有研究，R?LLIG等[12]就索拉非尼聯合標準方案對于治療60歲以上及年輕患者采取隨機雙盲研究。國內秘營昌等[13]就年輕初治急性髓系白血病應用索拉非尼的有效性和耐受性進行分析總結評價，發現索拉非尼并不改善患者CR，但增加了患者總生存率，加用索拉非尼相關發熱、惡心、出血、皮疹及手足癥狀增加，降低患者耐受。索拉非尼在FLT3-ITD突變急性髓系白血病治療的作用如何？本研究回顧性分析本院近年來伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血病，發現該類白血病發病時白細胞高、高腫瘤負荷、預后差。選用索拉非尼聯合的治療FLT3-ITD突變AML患者，取得了明顯的效果，為此類高危白血病患者初治帶來更好的緩解率，提高短期生存，為后期治療爭取更多的時間。且單純化療初治不緩解的病人選用索拉非尼再次誘導治療亦取得了不錯治療效果，達到了挽救性治療該類患者的目的。且本研究發現，未見索拉非尼嚴重不良反應，部分年老患者后續單純口服索拉非尼治療，取得較好的血液學緩解，目前正在進一步追蹤該類患者。故本研究推薦伴有FLT3-ITD突變AML患者首選含有索拉非尼方案化療。