乳腺癌中醫體質與分子分型相關基因的關聯性研究

仇克萍，徐力

(南京中醫藥大學第一臨床醫學院,江蘇 南京 210000)

乳腺癌(Breast cancer,BC)是女性常見的惡性腫瘤之一，世界乳腺癌的發病率不斷攀升，成為許多國家發病率最高的婦科腫瘤[1]。因此，乳腺癌的預防、早期診斷及精準治療已成為越來越多專家學者的焦點。如今現代醫學對于乳腺癌的治療已有了長足的進展，其中中醫學對于乳腺癌的診治也有著不可忽視的地位。

隨著現代分子生物學、遺傳學的進步，越來愈多的學者發現對體質進行干預對于乳腺的診治卓有成效。中醫體質學認為,個體體質有差異性，體質可分辨，體質與疾病相關，體質可調理[2]。“個體化”的指導對于乳腺癌的療效尤為顯著。且根據中醫體質學說“治未病”理論，對乳腺癌患者的中醫體質與其分子分型相關基因相關性進行研究，可為乳腺癌的防治提供新的途徑。本研究將通過調查分析244例乳腺癌患者的體質類型，分析其與分子分型相關的基因表達的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月—2018年4月于江蘇省腫瘤醫院及江蘇省中醫院住院及門診部就診的244例初診的女性乳腺癌患者，年齡20～70歲。

1.2 診斷標準

根據中國抗癌協會乳腺癌專業委員會2015年發布的乳腺癌診斷標準[3]，經病理明確診斷為乳腺癌的患者。

1.3 納入標準

1)初次就診的經病理組織學診斷為乳腺癌的女性患者；符合中國抗癌協會2015年所發布的乳腺癌診斷標準的患者；2)未經任何治療的乳腺癌患者；3)檢測受體Her-2、ER、PR、Ki-67；4)年齡20～70歲；5)同意參加本課題者，神志清醒，可自主配合完成量表測試者；如不能自主完成者可由專業醫護人員協助其完成。

1.4 排除標準

1)不符合納入標準者；2)拒絕加入本研究者。

1.5 信息采集

1.5.1 病例信息采集

全部患者組織來源于所收病例的腫塊或淋巴結穿刺及手術所得，進行石蠟切片，經免疫組化法(IHC)進行檢測，若Her-2(++),還需結合熒光原位雜交法(FISH)明確結果。依據納入標準所選病例，由患者本人或在專業有中醫背景的醫護人員的幫助下，完成臨床觀察表及中華中醫藥學會所發布的《中醫體質分類與判定》[4]的填寫,并根據量表所示標準進行得分的重新計算，根據所計算出的轉化分進行體質判定。

1.5.2 臨床信息采集

臨床觀察表內容包括年齡、性別、ER、PR、Her-2、Ki67的表達情況等。中醫體質分類與判定采用中華中醫藥學會認定的中醫體質判定標準[5]，將體質分為9種，分別為平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣郁質和特稟質，每種都是一獨立的亞量表，對應有條目不等的問題組成，所有問題答案有其相對應的分數，共有60個條目。將所有分數相加得出各亞量表的原始得分，再將其換算為轉化分數，轉化分數=[(原始分-條目數(每項問題數))/(條目數×4)]×100。最后進行中醫體質診斷，平和質：轉化分≥60分，且其余 8個偏頗體質轉化分<40分； 8種偏頗體質診斷標準相同: 即各個體質亞量表轉化分≥40分且平和質亞量表中轉化分<60分[6]。

1.6 統計方法

所得數據采用SPSS19.0進行統計學分析。采用頻數分析及描述性分析，臨床觀察表及中醫體質分布情況，采用卡方檢驗分析各基因及分子分型的差異性，P≤0.05表示該體質與基因表達、分子分型之間有相關性。

2 結果

2.1 244例乳腺癌患者ER表達與中醫體質的相關性

如表1所示，經SPSS19.0進行統計學分析，244例乳腺癌患者ER表達情況及與乳腺癌相關性結果顯示無統計學差異(P>0.05)，表明ER受體表達與體質無相關性。ER表達陽性患者多為陽虛質，陽虛質患者中13.1%表現為ER陽性。

2.2 244例乳腺癌患者PR表達與中醫體質的相關性

如表2所示，經SPSS19.0進行統計學分析，244例乳腺癌患者PR分布情況及與乳腺癌相關性，結果顯示P=0.012，有統計學差異，表明體質與PR受體表達有相關性，濕熱質及氣郁質與PR表達相關，氣郁質尤顯。根據表中所見，PR表達陽性患者多為陽虛質、陰虛質，陽虛質患者中12.2%表現為PR陽性，陰虛質中11.5%表現為PR陽性。

表1 244例乳腺癌患者ER表達與中醫體質的相關性

表2 244例乳腺癌患者PR表達與中醫體質的相關性

2.3 244例乳腺癌患者Her-2表達與中醫體質的相關性

如表3所示，經SPSS19.0進行統計學分析，244例乳腺癌患者Her-2分布情況及與乳腺癌相關性，結果顯示Her-2受體表達與中醫體質類型中的氣虛質、陽虛質及氣郁質有關聯性。根據表中數據所示，陽虛質、氣虛質、陰虛質患者更易表達為HER-2陽性。13.9%陽虛質患者表現為Her-2陽性，11.1%氣虛質、陰虛質的患者表現為Her-2陽性。

2.4 244例乳腺癌患者Ki-67表達與中醫體質的相關性

如表4所示，經SPSS19.0進行統計學分析，244例乳腺癌患者Ki-67表達分布情況及與乳腺癌相關性，結果顯示無統計學差異(P>0.05)，表明體質與Ki-67表達無相關性。根據表中數據所示，陽虛質、氣郁質患者更易表達為Ki-67陽性。13.6%陽虛質患者表現為Ki-67陽性，13.1%氣郁質患者表現為Ki-67陽性。

表3 244例乳腺癌患者Her-2表達與中醫體質的相關性

表4 244例乳腺癌患者Ki-67表達與中醫體質的相關性

注：Ki-67<14為低表達，Ki-6≥14為高達，本研究中為方便數據計算，擬將Ki-67<14表示為Ki-67(-)，Ki-67≥14表示為Ki-67(+)。

2.5 244例乳腺癌患者中醫體質與乳腺癌分子分型相關性

如表5所示，運用SPSS19.0分析數據顯示，244例患者乳腺癌分子分型分布情況及與體質有相關性，P=0.049有統計學差異。分別分析各體質類型與各分子分型的相關性，結果如下：氣虛質(P=0.001)及氣郁質(P=0.005)與Luminal A型有顯著相關性，痰濕質(P=0.038)與LuminalB型有顯著相關性，三陰性乳癌與各體質均無相關性，氣虛質(P=0.018)與Her-2型乳腺癌有顯著相關性。

表5 244例乳腺癌患者乳腺癌分子分型與中醫體質的相關性

3 討論

BC的發生發展及其預后與ER、PR、Her-2、Ki-67的表達密切相關。文獻報道[7]，ER陽性率約占乳腺癌患者的60%～70%,其中55%～60%ER陽性患者對內分泌治療有反應，而陰性的患者只有約10%。同時ER陰性患者易復發和轉移,平均無病生存期和存活期均比ER陽性者短。PR是雌激素和其受體結合誘導的產物,PR陽性患者內分泌治療的有效率可提高20%。Ki-67蛋白主要用于觀察細胞增殖活性，有研究顯示[8],其表達與腫瘤分化程度和浸潤轉移有關。HER-2是有別于腫瘤大小、淋巴結及激素受體外影響BC預后的重要影響因素，HER-2能夠抑制細胞凋亡,促進腫瘤細胞存活。HER-2過表達的BC的靶向藥物(如曲妥珠單抗)已普遍應用于臨床[9]。

本文首次較為全面的基于乳腺癌診療最為重要的四個基因(即ER、PR、HER-2、Ki-67)進而研究其分子分型與中醫體質的關聯性。在當前所有的研究文獻中，對于乳腺癌與中醫體質的研究尚未成熟，但也有據可參。陳志明等[10]研究表明,乳腺癌與臨床分期及分子分型有相關性;張莉等[11]的研究表明,不同臨床分期患者的中醫體質分布明顯不同,說明乳腺癌患者的中醫體質對其病情的發展和轉歸有一定影響。

乳腺癌的預防及精準治療是臨床中需要關注的重點。本研究數據顯示氣郁質、陽虛質的人群最易患乳腺癌。其中，陽虛質最易表現為三陰乳癌。ER表達陽性患者多為陽虛質、氣虛質、陰虛質，PR表達陽性患者多為陽虛質、陰虛質，陽虛質、氣虛質、陰虛質患者更易表達為HER-2陽性，陽虛質、氣郁質患者更易表達為Ki-67陽性。三陰性乳腺癌患者的預后最差，治療方式單一，在結束了放化療后便只能依靠中醫中藥減少其復發轉移率。因此，本研究的意義在于，其一，糾正易患體質，從而減少乳癌的發病率，是中醫“治未病”思想的體現，對乳腺癌的防治具有重大的意義。其二，三陰乳癌的預后極差，就本文的研究結果來看，陽虛體質是乳腺癌患者亟待糾正的體質。其三，可綜合各項分析數據，以期通過調整患者體質獲得最多的治療方式，最大程度的延長患者生存期和生活質量。

當然，本研究仍存在著不可忽視的缺陷。首先，病例數量不夠，或許會導致數據分析結果精確程度有所偏差。其次，本文采用的是王琦的體質九分法，如果使用其他有一定公認度的體質分型，可能會出現不同的結果。因此，本研究的結果應用于臨床需要漫長的過程，有待更多學者專家的研究對其論證。