血栓通注射劑不良反應的meta分析

貴陽中醫學院第一附屬醫院，貴州 貴陽 550001

血栓通注射劑為采用三七主根為原料、主要成份為三七皂苷的注射劑，該藥有活血祛瘀，通脈活絡的功效，可擴張血管，改善血液循環。常用于心腦血管、神經系統、眼科、骨科等疾病。但是隨著其臨床的廣泛應用，不良反應也不斷增多。其常見的不良反應有皮疹、發熱、出血傾向、寒顫等，涉及皮膚及其附件系統、呼吸系統、中樞神經系統等[1]。研究采用meta分析的方法，對血栓通注射劑在臨床試驗中發生的不良反應進行匯總分析， 以期為血栓通注射劑的安全性進行評價，為該藥的臨床安全使用提供可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型為隨機對照試驗(RCT)、病例對照研究、隊列研究和觀察性研究；文種限中英文；研究對象是血栓通注射劑的用藥患者，不限年齡，性別疾病種類；以血栓通注射劑為受試藥物，用藥方法為靜脈滴注、靜脈注射或肌肉注射，單用或與其他藥物聯合使用；結局指標報告了不良反應/事件發生率或提供可統計不良反應/事件發生率的數據；明確描述了是由血栓通注射劑引起的不良反應，如皮疹、瘙癢、惡心嘔吐、頭痛頭暈、過敏反應等。

1.2 排除標準 干預措施受其他藥物干擾而無法判斷不良反應歸屬；對不良反應發生情況未進行描述；資料不完整而導致無法分析；短篇報道；綜述；動物試驗；藥物基礎研究等。

1.3 檢索策略 計算機檢索 Pubmed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，VIP和Wanfang。各個數據庫檢索時間均為建庫時間至2018年11月26日采用。以主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括“血栓通”、“血栓通注射液”、“注射用血栓通”、“副作用”、“安全性”、“不良反應”、“不良事件”等；英文檢索詞：“Xueshuantong injection”、“ADR”、“Adverse drug reaction”、“Side effect”、“Toxicity”、“Safety”、“Tolerabilit”等。

1.4 資料提取 由兩位研究者獨立提取資料，然后交叉核對，如有分歧，則通過協商或由第三位研究員協助解決，信息不全時聯系文獻作者咨詢，仍未獲得信息時記為不清楚。根據不良反應相關情況確定的提取項目有：一般資料人口學特征(年齡、性別構成)、受試者特征(例數)、基線情況、適應證、干預措施(藥物名稱、劑量、給藥次數、給藥方法)、結果數據(各組患者不良反應發生人數及發生數及發生率、療程、數據丟失情況)。

1.5 質量評價 采用Rev Man 5.3軟件對納入的文獻進行偏倚風險評估，評價其質量。評價的主要內容包括:隨機分配序列的生成; 分配隱藏;對受試者、研究人員實施盲法;對結局評估者實施盲法;結果數據不完整;選擇性報告;其他偏倚。根據以下標準進行偏倚風險評估：“Low risk”表示低偏倚風險；“High risk”表示高偏倚風險； “Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.6 統計學方法 對被納入研究的文獻資料的不良反應例數及總例數進行提取，采用Rev Man 5.3軟件對計數資料進行綜合分析。以危險比(OR)及95%CI來進行數據的統計；采用漏斗圖檢驗所納入的研究文獻是否存在發表偏倚。采用χ2檢驗的方法來檢驗各研究間的統計學異質性，當各研究間不存在異質性時(P≥0.10，I2≤50%)采用固定效應模型進行數據統計分析；當各研究間存在異質性情況(P<0.10，I2>50%)采用隨機效應模型進行數據統計分析，并分析異質性產生的原因。

2 結果

2.1 文獻檢索流程 初步檢索出與血栓通注射劑有關的文獻1952篇，其中：中國知網(CNKI)335篇、維普數據庫(VIP) 254篇、萬方數據庫(Wangfang) 1244篇、Pubmed 10篇、Embase46篇、 Cochrane Library 63篇。剔除重復文獻538篇，通過閱讀題目和摘要排除1151篇，閱讀全文后排除232篇，最終納入符合標準的31篇(項)RCT，文獻檢索的具體流程圖如圖1所示。合計1782例患者[2-32]，其中血栓通注射劑組1382例，對照組1398例。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究基本特征 從納入分析的31篇文獻中提取出以下內容：作者、發表年限、適應癥、用藥劑量及療程、生產廠家、對照組和試驗組組中不良反應發生的例數及總例數、不良反應的癥狀，最終提取出患者共2780例，其中血栓通組1382例，對照組1398例，其基本情況見表1、表2。

2.3 納入研究基本信息及方法學質量評價結果 ①隨機分配方案的產生：13篇采用隨機數字表法，13篇隨機分配方法不清楚，5篇未提及任何與隨機有關的內容和方法；②隱蔽分組：31篇不清楚；③對患者和醫生實施盲法：1篇采用單盲，30篇不清楚；④對結果評價實施盲法：31篇不清楚，文章并未提及；⑤不完整的結果數據：31篇無不完整結果數據 ；⑥選擇性的結果報告：31篇均為非選擇性的結果報告；⑦其他偏倚：31篇均不存在其他類型偏倚情況。由此可知納入文獻的質量不高，如圖2所示。

表1 納入Meta分析的臨床研究的一般情況

表2 納入 Meta 分析的臨床研究的不良反應癥狀和血栓通注射劑生產廠家

2.4 發表偏倚 按入選文獻的報道數據繪制漏斗圖(如圖3所示)。結果顯示， 圖形以OR值0.78 為中心，樣本大部分集中在左右上側，較為對稱，可知所納入文獻基本不存在發表偏移。

2.5 血栓通注射劑不良反應發生率 血栓通注射劑組不良反應發生率13.17% (182/1382) 低于對照組17.53% (245/1398) 。其中不良反應主要表現為皮膚及其附件損害(面色潮紅、皮疹、瘀斑、瘙癢、輸液部位刺激等)、消化道系統反應(惡心、嘔吐等)、神經系統反應(發熱、寒顫、頭暈、頭痛、眩暈等)、牙齦出血、口干，嚴重者有肝腎損害、心慌、胸悶、血壓異常等反應。Meta分析結果顯示，研究之間存在異質性 (P<0.0001，I2= 73% )，應采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，血栓通注射劑不良反應發生率的合并分析效應為[RR=0.88, 95%CI(0.62,1.26)，P=0.50]，菱形處于中間線的左側。經Z檢驗，觀察組和對照組之間的不良反應發生率無統計學差異 (P>0.05) 。如圖 4所示。敏感性分析排除3篇質量較低的文獻后，結果穩定性較好；分別從不同對照措施、不同療程、不同劑量、不同溶媒進行亞組分析，結果穩定性較好。

3 討論

近年來血栓通注射劑不良反應的報道層出不窮，其常見不良反應有皮膚及粘膜損份、全身反應、中樞神經系統反應、消化系統反應、呼吸系統反應、心血管損害等[33]。本研究采用 Meta 分析方法對 31 篇文獻中血栓通注射劑不良反應情況進行定量綜合分析。結果顯示，納入研究的血栓通注射劑患者1382例，產生不良反應 182 例，不良反應發生率為13.17%。多數為一般的不良反應。

3.1 文獻質量和發表偏倚及敏感性的分析 研究所納入的 31篇文獻中18篇未描述隨機方法，31篇均未描述是否分配隱藏，只有一篇提到了對研究者實行單盲，可能存在選擇性偏倚。本研究所納入資料均為已發表文獻，缺乏未發表的資料等證據，外文文獻較少，可能存在發表偏倚。有1篇未詳細描述不良反應癥狀，有12篇未說明生產廠家，大部分RCT均100例左右的小樣本單中心研究，缺乏大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗。本研究通過作漏斗圖證實，研究結果的分布呈正態，發表偏倚較小。敏感性分析：在排除 3 個低質量研究后，與未排除前的Meta分析結果進行比較，差異不明顯，提示系統評價得出的結果穩定性較好，可信度較高。

3.2 血栓通不良反應發生率的分析 研究對血栓通注射劑的不良反應發生率進行了 Meta分析，同時對不同對照措施、不同用藥療程、不同用藥劑量、不同溶媒進行亞組的 Meta分析。結果顯示，應用血栓通注射劑進行治療的患者不良反應發生率較對照組低。亞組分析中，使用10%葡萄糖注射液作為溶媒的發生率較對照組高，其原因可能是溶媒對藥物的穩定性造成了影響，但因統計的數據量較小，結果不存在顯著性，還需做進一步的研究以證明溶媒的選擇對血栓通不良反應的影響。

3.3 異質性產生的原因分析 本研究對31篇文獻中血栓通注射劑的不良反應發生率進行Meta分析，結果存在異質性。其異質性產生的原因可能主要來自于對照的藥物不同和藥物的使用劑量不同，但本次研究納入的文獻對照藥物較多，無法對單一對照藥物進行亞組分析。高鐘麗等[34]對炎琥寧注射液不良反應的發生率進行了Meta分析，發現異質性的產生也和對照藥物的不同有關。

目前中藥注射劑的臨床研究常由于研究區域和技術條件的限制，樣本量較小，缺少高質量的隨機對照研究，導致納入meta分析的文獻異質性較高。同時，目前已發表的大多隨機對照研究的重點為藥物的有效性，而藥物的安全性研究較少或僅作為次要研究結果進行分析。研究納入的31篇文獻中有2篇專門對血栓通注射劑的不良反應進行了觀察，但文章的質量較低，納入的病例數較少[17,29]。Chunxiao Li[32-33]等聯合33家醫院對30,884例患者的血栓通注射劑不良反應研究，但該研究僅牽涉我國7個省，且為非隨機對照研究。筆者用 Meta分析的方法對該藥的不良反應加以評價，為血栓通注射劑安全性再評價的研究以及臨床應用提供可靠的證據。但因納入研究的文獻質量仍有待提高，評價結果存在一定的異質性，期待更多設計嚴謹的多中心隨機雙盲對照試驗。