彌漫大B細胞淋巴瘤合并高鈣危象的診斷與治療

鐘少東　王佩雙　張琳琳

摘要 目的：總結合并高鈣血癥彌漫大B細胞淋巴瘤患者的診斷與治療經驗。方法：收治合并高鈣血癥的彌漫大B細胞淋巴瘤患者1例，對其臨床資料進行回顧性分析。結果：患者經左髖部骨質穿刺活檢病理明確診斷后行R-DA-EPOCH方案化療，化療期間予以水化、堿化尿液、保肝、護胃、止吐及加強血氣分析監測等處理，化療過程順利，治療后患者復查血鈣及血肌酐恢復至正常范圍，頭面部及背部軟組織包塊消失。隨訪過程中患者規律化療，未再出現高鈣血癥及急性腎損傷。結論：彌漫大B細胞淋巴瘤合并高鈣血癥確診依靠病理結果，該病預后差，需早期針對原發病治療。

關鍵詞 彌漫性大B細胞淋巴瘤;高鈣危象;診斷與治療

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是血液系統常見惡性腫瘤。彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中發病率最高的病理類型。DLBCL在我國占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%"。DLBCL主要表現為單個或多個迅速腫大的淋巴結，部分患者合并有淋巴結結外病變，臨床癥狀與腫瘤所累及部位有關。DLBCL作為一種侵襲性NHL，其自然病程相對較短。高鈣危象即重度高鈣血癥，指血鈣>3.75mmol/L，主要表現為嚴重的胃腸道癥狀、腎功能損害、精神神經系統癥狀以及心律失常等一系列臨床征象。目前多數高鈣血癥主要與惡性腫瘤及甲狀旁腺功能亢進有關。臨床上合并高鈣血癥的彌漫大B細胞淋巴瘤的相關報道仍較少見。2017年8月收治合并高鈣血癥的彌漫大B細胞淋巴瘤患者1例，現收集患者臨床資料，總結診斷與治療經驗，報告如下。

病歷資料

患者，男，18歲，因“左髖部疼痛1個月余，加重1周”于2017年8月3日人院。患者于人院前1個月出現左髖部疼痛，后進展為四肢及肩背部疼痛，并逐漸出現頭部及背部軟組織包塊，入當地醫院診治，疼痛及軟組織包塊無改善，就診于我院骨科。影像學檢查提示多發胸椎及附件、肋骨、雙側肩胛骨、鎖骨、雙側頂骨骨質破壞伴軟組織腫塊形成，考慮造血系統疾病所致的可能，行左髖部骨質穿刺活檢病理提示：彌漫性大B細胞淋巴瘤，免疫組化標記結果：CD20（+），PAX-5（+），c-Myc（+，約30%），MUM-1（+），Bcl-6（+），Bel-2（+），CD5（+），CD3（-），CD10（-），CD30（-），TdT（-），HMB45（-），MP0（-），Ki-67（+，約90%）。確診為彌漫性大B細胞淋巴瘤（Non-GCB型，IV期B組，NCCN-IPI4分，ECOG2分，中高危）。轉人我院血液科，完善血生化提示尿素氮22.2mmol/L，肌酐380μmol/L，鈣3.88mmol/L，因存在高鈣危象、急性腎損傷，轉人我科加強監護治療，同時完善化療前檢查，排除化療禁忌，于2017年8月5日行R-DA-EPOCH方案化療，化療期間予水化、堿化尿液、保肝、護胃、止吐及加強血氣分析監測等處理，化療過程順利，治療后患者復查血鈣及血肌酐，恢復至正常范圍（肌酐132μmol/L，尿素氮9.5mmol/L，鈣1.89mmol/L），頭面部及背部軟組織包塊消失。出院后患者于2017年8月28日及9月20日再次人我院血液科行2個療程R-DA-EPOCH方案化療。考慮到患者DLBCL疾病惡性度高，擬行自體造血干細胞移植以改善預后，完善PET-CT評估病情為部分緩解后，于2017年10月11日行R+Hyper-CVAD方案，上半療程化療，化療后患者出現骨髓抑制、粒細胞缺乏伴發熱，予以促骨髓造血、抗感染對癥處理后體溫正常，粒細胞恢復正常。2017年11月14日經復查PET-CT，評估病情后行R+Hyper-CVAD下半療程化療動員干細胞。患者隨訪期間血鈣水平及腎功能正常，目前一般情況良好，規律化療中。

討論

高鈣血癥是指血鈣>2.6mmolL，臨床上主要表現為消化道癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、便秘，及乏力、肌張力減低，煩渴，多飲多尿，嗜睡，甚至昏迷等多系統癥狀，其臨床表現與血鈣升高幅度和升高速度有關。重度高鈣血癥即高鈣危象，指血鈣>3.75mmol/L。高鈣血癥作為惡性腫瘤并發癥之一，稱為惡性腫瘤性高鈣血癥，可引發神經系統及腎臟受損，甚至心跳驟停。血液系統相關腫瘤伴發高鈣血癥者以多發性骨髓瘤和淋巴瘤多見。其中NHL中成人T細胞淋巴瘤患者高鈣血癥的發生率較高，DLBCL合并高鈣血癥發生率較低。Majumdar等研究B細胞NHL約7.1%發生高鈣血癥凹，中位生存期僅9個月。此外，惡性腫瘤性高鈣血癥多見于晚期腫瘤患者，多合并營養不良，甚至惡液質狀態，一般情況較差。詹繼東等研究惡性腫瘤性高鈣血癥與年齡、臨床分期、血清總鈣、血清白蛋白水平有關”，中位生存時間為96d，故測定血清游離鈣水平對判斷惡性腫瘤性高鈣血癥具有較高臨床價值。

DLBCL患者發生高鈣血癥的主要原因：①局部溶骨性高鈣血癥：腫瘤細胞過度生長、破壞局部骨質，使過量的鈣從骨中動員出來進人血液中，超過了腎臟的排泄水平，激發骨質吸收，增加膠原纖維和溶酶體酶的釋放，進而導致骨質溶解、高鈣血癥等。②體液性高鈣血癥：因為腫瘤細胞本身產生的可升高血鈣的體液因子，以及分泌的甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）。相關研究發現，PTHrP可調節破骨細胞與腫瘤細胞之間的相互作用，刺激破骨細胞釋放核因子KB（NF-KB）受體活化因子配體（RANKL），RANK-RANKL反應進一步激活某些重要核因子，如NF-KB、p38MAPK通路及cJun氨基末端激酶（JNK）通路等，進而激活一系列細胞內信號通路，發揮誘導破骨細胞分化、活化破骨細胞及延長其生存時間的作用”。Jung等研究發現，彌漫大B細胞淋巴瘤患者1例合并高鈣血癥凹，患者PTHrP水平升高，PTH水平降低，表明淋巴瘤細胞所產生的PTHrP可能是導致高鈣血癥的機制之一。蘇航等報道間，復發的彌漫性大B細胞淋巴瘤組織中存在PTHrP及LH-2高表達，可導致高鈣血癥，引起病情的急劇惡化。③腫瘤高負荷：晚期惡性腫瘤患者腫瘤細胞的高負荷，與病情迅速進展及化療藥物引起的腫瘤細胞裂解有關，

高鈣血癥的治療：依據患者血鈣升高程度、伴隨癥狀、發病機制的不同，治療有所區別。一般治療基本原則：①停止外源性鈣的攝人，促進鈣排出，充分水化，恢復血容量。②降鈣素及雙磷酸鹽：通過抑制骨的吸收，促進尿鈣的排泄，從而降低血清鈣離子的水平。③糖皮質激素：通過抑制骨的吸收及骨形成、促進腎臟尿鈣的排泄、減少鈣在腸道的吸收，降低血鈣水平。④明確診斷后盡早開始化療，治療原發病是根本措施。

惡性淋巴瘤合并急性腎損傷，根據病因主要有淋巴瘤的腎臟浸潤、腎小球病變和電解質紊亂等3種類型”。本例患者明確診斷后，因高鈣血癥、急性腎損傷轉人我科，尿常規顯示尿蛋白陰性，考慮患者有急性腎損傷與高鈣危象，這與嚴重脫水、有效腎血流量灌注不足有關。予以積極補液，改善有效血容量后，聯系血液科專科協同制定化療方案，早期針對原發病治療，治療后患者復查血鈣及血肌酐，恢復至正常范圍，且隨訪期間腎功能正常，無再發高鈣血癥。

相關研究證實圈，惡性腫瘤相關的高鈣血癥患者，生存期明顯短于未伴有高鈣血癥患者，其是重要的預后不良因素。臨床遇到高鈣血癥患者，應仔細詢問病史，完善血電解質及肝、腎功能等檢查，排除PTH相關的高鈣血癥。惡性腫瘤相關的高鈣血癥患者多與高負荷腫瘤細胞、多器官功能衰竭及腫瘤細胞多藥耐藥等有關，一經確診，多屬疾病晚期，生存期短，值得臨床醫生重視。

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