微血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉佳琪 可燕

【摘要】血管內(nèi)皮功能障礙是多種心血管疾病共同的病理基礎(chǔ)。近年來，心血管疾病的發(fā)病率急劇增加，為人類健康和未來社會的發(fā)展造成了極大的危害和損失。該文從炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮生長因子、自噬等幾個(gè)方面對微血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的原因和機(jī)制進(jìn)行探討，為今后心血管的治療及改善微血管內(nèi)皮功能提供了新的思路，并簡要概括了針對內(nèi)皮功能障礙具有保護(hù)作用的天然植物提取物的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)皮功能障礙;心血管;天然植物;微血管

心腦血管疾病（CVD）是一種嚴(yán)重威脅人類健康，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)。而在心血管疾病的發(fā)生過程中，內(nèi)皮功能障礙起著關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞是心血管系統(tǒng)重要的組成部分，附著于機(jī)體血管內(nèi)壁上的一層機(jī)體內(nèi)血管官腔表面的扁平鱗狀細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及功能的紊亂與高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎功能衰竭等多種疾病密切相關(guān)，內(nèi)皮功能障礙引起心血管疾病的第一步。因此，找到有效的方法治療心血管疾病并及時(shí)預(yù)防心血管疾病引起的損傷機(jī)體內(nèi)靶器官等多種并發(fā)癥的治療，研究內(nèi)皮功能障礙這一病理生理機(jī)制具有重要研究意義和發(fā)展前景。

1內(nèi)皮功能障礙

微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的內(nèi)壁，具有吞噬異物、細(xì)菌、壞死和衰老組織的作用，血管內(nèi)皮功能和形態(tài)的完整性在維持血管穩(wěn)定具有重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞被稱為血管的看護(hù)者，它可以產(chǎn)生多種血管活性物質(zhì)。內(nèi)皮源性收縮因子（EDCFs）和內(nèi)皮源性舒張因子（EDRFS），共同維持血管的舒縮平衡。微血管內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病的開始過程和病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮功能障礙是以血管松弛度減少為特征，該過程發(fā)生在血管結(jié)構(gòu)改變之前，是心血管疾病的一種預(yù)測指標(biāo)。內(nèi)皮功能障礙可由多種有害因素引起，如腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)、缺血再灌注或缺氧/復(fù)氧損傷、胰島素抵抗、循環(huán)脂肪酸水平升高、炎癥/免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，這些因素最終都可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步引起心血管疾病的發(fā)生。

2微血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)病機(jī)制

2.1炎癥、氧化應(yīng)激作用

活性氧（ROS）是有氧呼吸和細(xì)胞中多種代謝過程的副產(chǎn)物。ROS的大量產(chǎn)生以及促纖維化因子，細(xì)胞因子受體和細(xì)胞外基質(zhì)達(dá)大量表達(dá)均可誘導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生，導(dǎo)致NO損失，引起血管收縮和內(nèi)皮功能障礙。炎癥細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如IL-1，IL-6，TNF-α等，在促炎介質(zhì)的參與下，細(xì)胞內(nèi)多種喜好通路被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞通透性增強(qiáng)，可引起內(nèi)皮細(xì)胞大量產(chǎn)生表面粘附因子，同時(shí)導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增高，從而對內(nèi)皮細(xì)胞功能造成嚴(yán)重?fù)p傷并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，同時(shí)影響了血液內(nèi)物質(zhì)通過內(nèi)皮細(xì)胞與外界的傳導(dǎo)與交換。研究表明，NO作為重要的抗炎因子，可通過抑制NF-kB活性起到抑制細(xì)胞黏附分子和巨噬細(xì)胞集落刺激因子表達(dá)的作用，因此，氧化應(yīng)激的主要靶點(diǎn)是轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，并通過NF-κB調(diào)控炎癥、細(xì)胞增殖等過程相關(guān)的多種基因的表達(dá)，NF-κB與微血管內(nèi)皮損傷的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的匯合點(diǎn)。生理狀態(tài)下，血管內(nèi)NO不僅會引起血管舒張，還可以保護(hù)血管壁對抗心血管疾病的發(fā)生。ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用的失衡可以導(dǎo)致ROS的積累進(jìn)而引起氧化應(yīng)激。02-是在生物體內(nèi)廣泛存在的一類自由基，可以引起脂質(zhì)的過氧化，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變，嚴(yán)重?fù)p害細(xì)胞功能。NO活性和氧化應(yīng)激是檢測內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，可以分別通過選擇性NOS抑制劑L-NAME和ROS清除劑抗壞血酸來檢測。

2.2血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的作用

VEGF是一種特異性很高的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，具有促進(jìn)血管通透性，細(xì)胞外基質(zhì)變性，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成的作用，是一種血管疾病發(fā)展過程的標(biāo)志物。它在微血管中與內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系密切，是生理病理學(xué)中重要的調(diào)節(jié)者，可引起血管通透性增強(qiáng)。研究表明，腎小球毛細(xì)血管和管周毛細(xì)血管減輕VEGF的表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞的存活和修復(fù)，進(jìn)一步說明內(nèi)皮細(xì)胞的損傷部分由于VEGF的減少。研究發(fā)現(xiàn)，NO的缺少可能加速微血管內(nèi)皮的損傷通過阻斷VEGF，因此NO是VEGF依賴性內(nèi)皮細(xì)胞增殖所必需物質(zhì)。VEGF在體內(nèi)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，通過多種通路發(fā)揮抗凋亡作用。

2.3自噬作用

過度自噬會消除必要的細(xì)胞成分，進(jìn)而可能導(dǎo)致高血壓等相關(guān)的心血管疾病。過度自噬是高血壓性SHR的微血管內(nèi)皮功能障礙的機(jī)制之一，可能通過Akt/MTOR信號通路介導(dǎo)。自噬對多種細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，P13K/Akt/MTOR信號通路與自噬作用緊密相關(guān)。高血壓前期引起氧化應(yīng)激過程中，外周血管內(nèi)皮會過度自噬，進(jìn)而引起微血管內(nèi)皮功能障礙。因此，自噬僅發(fā)生在腸系膜微血管中，而不在胸主動脈中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，四羥基二苯乙烯葡萄糖苷（TSG）治療可顯著改善微血管內(nèi)皮功能障礙，部分是通過激活A(yù)kt/MTOR信號通路。

3天然植物提取物與內(nèi)皮功能障礙

目前，改善內(nèi)皮功能障礙的研究主要集中在心血管的治療和預(yù)防方面。改善內(nèi)皮功能障礙的國內(nèi)研究仍較多圍繞傳統(tǒng)中藥，天然產(chǎn)物融合了中國文化的點(diǎn)滴，具有豐富的用藥經(jīng)驗(yàn)，并且傳統(tǒng)中藥具有來源廣泛、副作用低等優(yōu)勢，因此，選擇天然產(chǎn)物來源的天然藥物治療和預(yù)防由內(nèi)皮功能障礙引起的心血管疾病具有更大優(yōu)勢和發(fā)展空間。目前，對于天然產(chǎn)物的提取物或復(fù)方制劑對于改善內(nèi)皮功能障礙具有重要意義。例如中藥提取物：淫羊藿苷、厚樸酚、紅景天根提物、人參皂苷等。

4結(jié)語

在微血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的過程中，以上多種調(diào)節(jié)機(jī)制相輔相成，共同發(fā)揮作用，從而引起血管及微血管內(nèi)皮功能障礙的程度加深。深度了解這些引起血管和微血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的相關(guān)機(jī)制，可以使我們更好的從根源上控制血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生，從而可以更好的篩選出有效的藥物對內(nèi)皮功能障礙進(jìn)行治療。