590 例不明原因發熱病例的臨床分析

王山山

(山東大學齊魯醫院 感染科，山東 濟南 250012)

0 引言

不明原因發熱（FUO）最早的定義是1961 年由Petersdorf and Beeson 提出的，此定義需要滿足以下3 個條件：發熱時間大于3 周，體溫在38.3℃以上，且經過住院1 周的詳細檢查仍未明確病因。隨著醫療衛生條件的提高和新的病人群體的出現，FUO 定義于1991 年做了新的修訂，由“經過1 周的住院詳細檢查”改變為“3 次門診或者住院3 天”，且將FUO分為經典型、HIV 型、院內型以及中性粒細胞減少型。雖然醫療技術在不斷改進，但FUO 病人的數目并未減少，它的疾病譜也在發生不斷的變化，目前FUO仍是醫學界的診斷難點。本研究通過對我院2014 年1 月至2017 年12 月收入院的經典FUO 病例進行回顧性分析進而探討FUO 疾病譜的變化。

1 資料與方法

1.1 病例來源

根據經典不明原因發熱的定義，篩選出2014 年1 月至2017 年12 月于我院住院病人中診斷為經典FUO 的590 名病例進行回顧性分析。

1.2 一般情況

590 例患者中，男性274 例，女性316 例。所有患者的年齡分布在14-92 歲，平均（52.8±17.8）歲。就診前熱程在3 周至10 年，其中熱程≤1 個月的病例數為330 例，占55.9 %；其他分別為：1-3 個月的169 例，占28.6 %，3 個月至半年的48 例占8.1 %，半年以上的43 例占7.3%。平均住院時間為14 天，最長住院時間為57 天。

1.3 方法

應用統計軟件SPSS 17.0 進行統計數據的描述性分析。

2 結果

2.1 病因分布

590 例病人中，590 例病人中，確診病例為495例（83.9 %），其中感染病例209 例（35.4 %），非感染性炎癥性疾病（NIID）170 例（28.8 %），惡性血液病和實體腫瘤62 例（10.5%），其他病例數為54 例（9.2 %）；經過細致檢查仍未得到確診的發熱例數為95 例（16.1 %）（表1）。

在感染性疾病中，占前5 位的是分別是布氏桿菌病45 例（21.5 %），感染性心內膜炎29 例（13.9 %），復雜泌尿系感染22例（10.5 %），結核感染21例（10.0 %），多部位感染15 例（7.2 %）。在非感染炎癥性疾病（NIID）中，前五位分別是未分化結締組織病41例（24.1 %），系統性血管炎37 例（21.8 %），成人still 病31 例（18.2 %），風濕性多肌痛16 例（9.4 %），SLE11 例（6.5%）。惡性血液病和實體腫瘤中常見引起發熱的主要病因是淋巴瘤，實體腫瘤中可以引起長期發熱的有肝癌、肺癌、結直腸癌、轉移瘤、腹膜間皮瘤及易合并感染的腫瘤。其他的引起長期發熱的疾病中，亞急性甲狀腺炎和壞死性淋巴結炎占有很大比例（表2）。

2.2 確診手段

達到最終診斷主要依賴以下方式：病原學、血清學、組織病理學、穿刺細胞學檢查、影像學檢查。血清學診斷115 例，占19.5 %；影像學診斷98 例，占16.6 %；病原學診斷為87 例，占14.7 %；組織病理學診斷46 例，占7.8 %；穿刺細胞學診斷36 例，占6.1 %；16.1 %的患者依靠經驗性治療達到臨床診斷。住院期間死亡患者為17 例，病死率為2.9 %。

3 討論

3.1 FUO 的疾病譜變化及原因

據統計，引起不明原因發熱的疾病有200 多種，它的疾病譜由地理位置、年齡、衛生機構類型和國家的社會經濟地位等因素決定，所有的因素之間存在著復雜的關系。因此，建立FUO 的全部疾病的疾病譜是十分困難的。目前通常將fuo 的病因被分為4 類：感染性疾病、惡性腫瘤、非感染性炎癥性疾病（NIID，noninfectious inflammatory diseases）及其他，隨著時間的變化，新的病種也被陸續加入到龐大的病因名單中[1]。

在提出FUO 經典定義的那篇文獻中，各種病因所占比例分別為：感染36 %，惡性病19 %，NIID19 %，其他19 %，未明確病因7 % 。然而與診斷技術的提高相矛盾的是，目前全世界范圍內未確診的病人比例在不斷增加，而其他疾病的比例也出現相應的變化。Yamanouchi M 等對1994-2012 年間256 名住院的FUO病人進行統計分析，發現2004-2012 年與1994-2003 年相比，不明原因和NIID 的病人在增加，而感染及惡性腫瘤的比例下降[2]。2003 年Vanderschuere 等報道了290 例病人，未確診的病人達到了1/3[3]。2007 年，Bleeker-Rover 等報道了73 名免疫力正常的fuo 病人，51 %未被診斷[4]。我們的統計研究也證實了FUO 疾病譜的變化，未確診的人數比例較以往增高，與國外未確診的比例是符合的（7 %-53 %）。造成未確診病人比例增加的原因可能是一方面現今生活條件提高，病人傾向于早期尋找醫療幫助，加上先進診斷技術的過早介入，許多疾病在3 周內就能達到診斷，最終使得更加復雜的病人被篩選下來；其次轉診模式也影響未診斷病人的數目，在大型醫院中，絕大多數病人都是由基層醫院轉診來的，有單變量分析研究中發現轉診與未確診的病例的比例增加可能相關[3]；除此之外在一部分病人中，感染或免疫等可能的外來的刺激會導致一種放大的、持續的炎癥反應狀態，現有的診斷條件對這種自限性狀態導致的發熱還無法作出明確診斷。

表1 病因分布

表2 病因分布

表3 診斷手段

3.2 FUO 各大病因分析

3.2.1 感染性疾病

在我們的研究中，感染性疾病占35.4 %。占前五位的分別是布氏桿菌病、感染性心內膜炎、復雜泌尿系感染、結核感染及多部位感染。感染性疾病診斷難點在于，首先感染引發的癥狀和體征并不是顯而易見。例如感染性心內膜炎，早期的查體不容易發現雜音，其他的體征如osler 結節和janeway病并不常見。其次傳統的微生物學培養并不可靠，某些微生物需要特殊培養基或延長培養時間才能生長，培養的結果往往受早期抗生素的使用而出現假陰性[5]，這些使部分血源性感染無法診斷遂被列入FUO 的隊列中。結核感染和非牧區的布氏感染病在長期發熱的感染性疾病中占相當大的比例。據WHO 估計目前有＞80 億的新發結核，其中95%的結核發生在發展中國家，由于缺乏相應的條件未得到診斷。雖然這項疾病的全球負擔重，但在全球范圍內診斷率低。依賴傳統的診斷方法由很大的局限:痰涂片鏡檢不敏感，培養技術復雜且緩慢，結核菌素試驗不精確，胸部X 線片不特異等因素造成診斷延遲而被當做FUO[6]。非牧區的布氏桿菌病在引起FUO 的感染性疾病中占首位。全世界每年報道的布氏桿菌病例數僅為50 萬人，但實際上患病人數高于上述統計數字的20-50 倍，推測導致布氏桿菌病難以診斷的原因在于它的臨床表現無特異性，僅以發熱為主訴，缺乏明確的接觸史，實驗室檢查尚沒有單一可靠的確診手段，使得許多病人長期發熱得不到診斷[7]。

3.2.2 NIID

NIID 指的是非感染性炎癥性疾病，過去將這一類疾病籠統的稱為風濕結締組織病，診斷為NIID 的病人在所有的FUO 病人中一般占30%左右，真實的比例要遠遠高于此，因為這一類疾病的診斷依靠一系列的臨床標準而缺乏一個確診的金標準，因此能夠被確診的病例數目是有限的。病人的癥狀和體征提示風濕系統性疾病，卻不能充分滿足這些診斷標準，因此被歸類于未明確診斷的隊列，這部分病人的數目是比較多的[8]。我們的統計中占這類疾病前三位的分別是未分化結締組織病、系統性血管炎、成人still 病。隨著抗核抗體和抗dsDNA 抗體等快速免疫學檢測的進展，經典的風濕病如SLE 在FUO 中的比例逐漸下降，成人still 病的比例較前升高。作為一類臨床排除性診斷，成人still 病多發生在16 歲-35 歲，典型的表現是發熱，超過39.5℃甚至能達到42℃，伴肌肉疼痛、關節痛、 關節炎、白細胞增多、淋巴結增大，脾臟增大和發熱相伴隨的紅色斑丘疹，診斷這類疾病需謹慎，可能會進展為其他的疾病。隨訪中我們觀察到，有3 例在后期診斷中考慮淋巴瘤，因此在診斷中需要進行鑒別，并進行長時間的觀察隨訪。

3.2.3 惡性血液病和實體腫瘤

影像學技術的發展，使得在FUO 病人中，實體腫瘤的比例在逐步下降[9]，但是淋巴瘤的診斷仍然是一個難點。由于淋巴瘤的表現無特異性，通過常規手段很難識別，只能依靠活檢確診；體格檢查中發現的外周淋巴結可能正常的，病變的淋巴結往往在深部臟器內而無法行活檢，如非霍奇金淋巴瘤主要發生在肝、脾等非淋巴結組織[5]。研究中發現與腫瘤相關的FUO，發熱由腫瘤自身引起的占1/3，合并復雜感染的占2/3，并且腫瘤引起的發熱的機制不明，多不伴寒戰、心動過速、低血壓發作[10]。

3.2.4 其他疾病

在其他的引起fuo 的疾病種類中占首位的是壞死性淋巴結炎（KFD），這種疾病在亞洲高發，多為年輕人發病，是一種良性自限性疾病，以發熱、局部的淋巴結增大為特征，病因可能為病毒感染導致的一系列的免疫反應，在隨診中也發現，KFD 有發展為SLE 的傾向。目前有許多作者猜想KFD 代表了一種發生在易感人群的激烈的T 細胞介導的一系列的免疫反應[11]。密閉部位的血腫也可能導致長時間的發熱，引起發熱的血腫可以指的是位于腹腔或腹膜后的空間，也可以是動脈瘤壁內或者是胸腹主動脈夾層內的[5]。在統計中，我們觀察到1 例主動脈血栓引起的發熱。

4 診斷的現狀及展望

對于FUO 的診斷，目前國際上仍然沒有一個統一的診斷策略，也缺少統一的可以滿足流行病學入圍標準或者診斷工具，使得最終結果不能在FUO 個體上得到推算[4]。通常對它開始的研究通過廣泛的詢問病史、仔細的體格檢查及標準的實驗室檢查找到潛在的診斷線索（PDCs）來確定，但臨床中，這些常規的檢查有時對診斷是有局限性的。首先在FUO病人中依靠癥狀和體征來判斷病情是不可靠的，例如寒戰、盜汗、緩脈在感染和非感染性疾病中均可出現；其次根據熱程來區分感染性疾病和非感染性疾病也不確切，一般來說時間越長感染或腫瘤的可能越小，但也有例外，如骨髓炎、膈下膿腫、瘧疾、錐蟲病、和whipple’s 病可引起＞1 年的發熱，淋巴瘤的某些病人發熱可持續＞2 年，結腸癌的發熱可達1 年[5]。綜上所述，目前FUO 仍然是診斷耗時長、經濟負擔重且預后不確定的一類疾病。

相信在不久的將來，新的診斷技術如快速抗原檢測、PCR 技術、基因技術和新的培養技術的發展能夠加速該類疾病的診斷，也將會縮短定義FUO 病例的時間周期。