分化型甲狀腺癌術后131I清甲治療前血清促甲狀腺激素水平最佳區間的確定

李雪蓉 肖雄, 張晶晶 卜麗紅

1武漢大學人民醫院PET中心暨分子影像中心（武漢 430060）；2新疆醫科大學附屬腫瘤醫院核醫學科（烏魯木齊830011）

甲狀腺癌發病率呈逐年升高的趨勢，其中以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）為主要類型[1]。現在國際公認DTC治療方案一般包括三步：“手術+131I清除潛在的甲狀腺殘余灶（清甲）+TSH抑制療法”[2]。其中131I清甲前患者血清TSH水平是影響131I清甲治療療效的關鍵因素之一。文獻指出[3]：對于術后符合131I清甲治療標準者，應確保131I清甲治療前血清TSH水平＞30 mIU/L。現國內多采用DTC術后停服左旋甲狀腺素（L-T4）4-6周達到負反饋來升高血清TSH水平的方法。但有研究[2，4]指出過高水平的血清TSH狀態或停用L-T4會給患者帶來明顯的不良反應，如甲減、血脂代謝紊亂以及引發心血管損害。本研究的目的就是探討DTC術后131I清甲治療前血清TSH水平最佳區間，并探究血清TSH水平與心肌酶譜異常及相關肌肉癥狀之間的關聯性，進而在保證131I清甲治療療效的同時，避免因過度停藥給患者帶來的不利影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取并回顧性分析2015年6月至2017年7月期間，于核醫學科行DTC術后131I清甲治療的患者160名，其中男20例，女140例；年齡17～75歲，平均（45.1±11.3）歲。按照術后病理類型：乳頭狀癌135例，濾泡狀癌患者25例。

1.2 納入標準和排除標準納入標準：（1）入組患者均已行甲狀腺全切、次全切或局部切除，根據術后病理確定為DTC，并符合DTC術后131I治療標準（根據2015版ATA指南確定）[4]；（2）患者既往無肌肉病變及異常心肌酶譜增高的病史；（3）停服L-T4 4-6周，131I治療前2周嚴格低碘飲食。排除標準：（1）131I治療禁忌癥（WBC ＜3.0×109/L；嚴重的肝腎功能受損；妊娠或哺乳期患者；甲狀腺手術后傷口創面為完全愈合者）；（2）131I清甲治療預備期間誤服或者停用L-T4者，未能堅持停服L-T4 4周者；（3）有心臟疾病患者及繼往有甲狀腺功能減退的病史患者；（4）有垂體手術史或有垂體病變的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 基本資料收集記錄入組患者的詳細資料，包括：性別、年齡、甲狀腺癌手術的方式、有無淋巴結及遠處轉移、手術距131I治療時間的長短、血清TSH水平、血清Tg水平等基本資料，并監測患者血清FT3、血清FT4、心肌酶譜等生化指標。

1.3.2 患者準備停服L-T4 4～6周，忌碘2～4周。

1.3.3 參數檢測及測量所有患者于停服L-T4 4～6周后抽取晨起空腹靜脈血，用于檢測甲狀腺功能五項（FT3、FT4，TSH，Tg，TgAb）和心肌酶譜（肌酸激酶，CK；肌酸激酶同工酶，CK-MB）。測定方法：采集患者血液5 mL，以4 000 r/min離心10 min，離心半徑12.4 cm，分離血清，采用化學速率法測定甲狀腺功能；采用化學速率法測定CK水平，參考范圍：5～270 IU/L，測定CK-MB水平，參考范圍：0～ 25 IU/L。檢測儀器及試劑盒均由羅氏診斷產品有限公司提供。另常規檢查血常規、肝腎功能、心電圖、胸片等。

另在131I清甲治療前，填取患者視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）疼痛評分表。該法比較靈敏，有可比性。

1.3.4 131I清甲治療均采用較大劑量131I進行清甲治療：空腹一次性口服131I 3.7 GBq（100 mCi），服用131I后囑患者多飲水，多排尿，以減輕131I對腹腔和盆腔的照射。口服維生素C或多酸性食物，以促進唾液分泌、減輕涎腺損傷。為減輕局部癥狀，131I清甲治療前1天開始常規給予強的松10 mg Tid，口服1周左右。131I治療3～5 d后，給予常規劑量L-T4進行替代治療，直至血清TSH升至正常低值水平。

1.3.5 清甲療效判定標準復查時間及病人準備：131I清甲治療后6個月復查以確定131I清甲治療療效。復查前要求患者低碘飲食（飲食碘＜50 μg/d）及停服L-T4 4～6周，以確保達到131I-WBS復診要求。

復查項目包括：甲狀腺吸131I率測定；采用SIEMENS Simbia-T雙探頭單光子發射斷層成像（SPECT/CT）行131I-WBS；TSH抑制狀態下頸部超聲；血清Tg、TgAb檢測。

判定標準：甲狀腺床吸131I率＜1%提示131I清甲治療成功；超聲未見甲狀腺癌組織殘留及淋巴結轉移提示131I清甲治療成功；超聲診斷甲狀腺床無復發轉移的聲像圖特征[5]。Tg檢測診斷標準：在TSH抑制狀態下Tg≥0.2 ng/mL為陽性，＜0.2 ng/mL為陰性[5]。TgAb ≥ 50 IU/mL為陽性，TgAb＜50 IU/mL為陰性[6]。

血清Tg檢測結果陰性，超聲檢查陰性及131IWBS甲狀腺組織未見顯影者可視為一次131I清甲治療成功。任何一項陽性均視為131I清甲治療失敗。

1.4 統計學方法所有數據采用excel表格進行匯總，采用IBM SPSS 21.0統計軟件進行統計學操作，基本資料單因素分析符合正態分布方差齊的計量資料采用t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；多因素分析采用Binary Logistic回歸分析，通過繪制TSH區間預測CK升高的受試者工作曲線（ROC），統計結果以雙側P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析131I清甲治療前血清TSH水平、手術方式為影響清甲療效的重要因素（表1）。以131I清甲成功與否分組，以131I清甲治療前血清TSH水平、手術方式為變量，131I清甲成功組與失敗組之間有統計學差異（P＜0.05）。患者性別、年齡、DTC手術距131I治療間隔時間的長短（本研究間隔時間均為3～6個月）、DTC有無轉移，對131I清甲療效均無明顯影響（P＞0.05）：以131I清甲治療成功與否分組，以患者性別、年齡、間隔時間、轉移與否為變量，131I清甲治療成功組與失敗組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 患者一般臨床資料Tab.1 General clinical data of patients例（%）

2.2 Logestic回歸多因素分析結果以患者131I清甲治療前血清TSH水平（賦值：＜30=1，30～60=2，≥ 60=3），手術方式（賦值：全切術=1，次全切=2，局部切除=3）為自變量，以清甲成功與否（賦值：成功=1，失敗=2）為因變量進行logistic回歸分析，治療前血清TSH水平與手術方式均為影響患者清甲的重要影響因素（P＜0.05，表2）。

2.3 通過對單因素分析，治療前TSH位于30～60mIU/L之間患者清甲有效率為60%。治療前TSH＞60 mIU/L患者清甲有效率為60.6%，與TSH在30～60 mIU/L時，清甲成功率未見明顯升高（χ2=0.001）。對131I清甲治療前血清TSH在30～60mIU/L組（TSH1）患者（40例），以及131I清甲治療前血清TSH＞60mIU/L組（TSH2）患者（76例）的心肌酶譜指標及VAS評分是否存在差異進行分析。結果顯示，TSH1與TSH2組之間心肌酶譜指標差異有統計學意義（P＜0.05）（表3），表明在TSH ＞ 30 mU/L的情況下，治療前TSH水平越高，心肌酶譜值越高，患者甲減程度越嚴重。通過以CK=270Ul為臨界值對患者血清TSH水平進行預測發現：TSH水平55.5 mIU/L為最佳臨界值點，ROC曲線下面積為0.742（95%CI：0.652～ 0.832）表明治療前TSH水平55.5 mIU/L可有效避免患者肌肉酸痛等停藥副作用（圖1）。

表2 131I清甲療效影響因素的logistics回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of factors influencing the efficacy of 131I Radioiodine ablation

表3 不同血清TSH水平分組生化指標比較Tab.3 Comparison of biochemical indicators of different serum TSH levels±s

表3 不同血清TSH水平分組生化指標比較Tab.3 Comparison of biochemical indicators of different serum TSH levels±s

項目CK FT3 FT4 CK-MB VAS評分TC血清TSH水平（mIU/L）30～60 178.9±119.73 2.04±0.64 5.28±2.82 15.3±4.34 1.04±1.3 4.51±1.34＞60 360.4±427.9 1.36±0.76 2.94±2.08 24.1±6.8 4.31±1.32 6.72±1.53 P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.05

3 討論

本研究對治療前血清TSH水平及其他可能影響131I清甲效果的因素進行單因素及logistics回歸分析。結果顯示：以131I清甲成功與否分組，以131I清甲治療前血清TSH水平為變量，131I清甲成功組與失敗組之間差異有統計學意義（P=0.032），表明DTC患者清甲前血清TSH水平達到30 mIU/L，可以確保清甲的成功率，與其他文獻報道相符[7]。

圖1 停藥狀態下血清TSH水平預測心肌酶水平升高的受試者工作（ROC）曲線Fig.1 ROC curves of for predicting elevated levels of myocardial enzymes in serum TSH levels at withdrawal

另通過對血清TSH水平處于30～60 mIU/L與＞60 mIU/L兩個區間段131I清甲成功率進行比較（表1），發現患者血清TSH水平達到30 mIU/L后，清甲成功率并沒有隨著TSH水平繼續升高而增加。TSH水平處于30～60 mIU/L與＞60 mU/L（60～100 mIU/L）兩個區間段患者131I清甲成功率沒有統計學差異。筆者進一步將TSH水平處于30～60 mIU/L與＞60 mIU/L兩個區間段的復查生化指標進行比較，發現兩組心肌酶譜及肌肉疼痛VAS評分存在顯著差異，并且該差異具有統計學意義（P=0.001）。以上實驗數據表明：停用L-T4后隨著血清TSH水平升高，患者甲狀腺功能減退癥狀越來越重，機體出現低代謝綜合癥機率也隨之增加，尤其以心肌酶譜異常及肌肉酸痛的癥狀為主。

本研究進一步分析發現相比血清TSH水平＞60 mIU/L患者，當血清TSH水平界于30 mIU/L～60 mIU/L區間患者在不影響清甲效果的同時，能有效降低患者肌酸激酶水平，并能降低患者疼痛VAS評分的分值。并且當血清TSH水平55.5 mIU/L為最佳臨界值點時，ROC曲線下面積為0.742（95%CI：0.652～ 0.832），表面血清TSH水平在55.5 mIU/L時，既能滿足131I清甲前準備最佳要求，也能降低患者肌酸激酶出現異常升高的機率。本研究中，在我們將TSH水平處于30～60 mIU/L與＞60 mIU/L兩個區間段的復查生化指標進行比較研究時，除發現兩組心肌酶譜及肌肉疼痛VAS評分存在顯著差異之外，筆者同時發現血脂存在顯著差異，與其他研究結果基本一致[8]。值得注意的是：心肌酶譜作為反映心肌病變特異指標，應與甲減引起心肌酶譜的改變進行鑒別，對于隨訪期間心肌酶譜升高特別是CK升高并伴有心臟不適或有心臟疾患風險的患者，應該通過心電圖、心動超聲等進行監測與鑒別[9]。

本研究結果顯示：DTC患者術后131I清甲治療前血清TSH最佳水平區間是30～60 mIU/L；最佳臨界值點是TSH水平55.5 mIU/L。131I清甲治療前血清TSH在最佳水平區間時，既能最佳滿足131I清甲治療前準備要求，也能降低患者肌酸激酶出現異常升高的機率。該研究結果可為臨床帶來參考意義，尤其是為將來制定131I清甲治療前個體化管理方案提供依據。但有很多臨床因素如年齡、性別以及手術方式等會影響131I清甲治療前血清TSH水平進而影響預后[10-11]。所以如何制定131I清甲治療前停服L-T4時間管理方案以確保血清TSH在最佳水平區間目前尚無定論，需開展更多相關研究進行證實。