苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療套細胞淋巴瘤可行性研究*

蔡德豐，孫 蕾

1.宜賓市第一人民醫院(宜賓 644000)；2.四川大學華西第四醫院(成都 610041)

套細胞淋巴瘤是一種具有特殊生物學行為的惡性腫瘤，早期被歸于非霍奇金淋巴瘤亞型，發病數量約占非霍奇金淋巴瘤的6%[1]。隨著醫療領域對該疾病發病機制的深入研究，近10年來已認識到該疾病是一種獨立的疾病。由于套細胞淋巴瘤臨床表現缺乏特征性，約70%患者在確診時腫瘤分期已發展至Ⅲ期、Ⅳ期，預后較差[2]。CHOP方案為我國早期臨床治療套細胞淋巴瘤的常用方案，臨床實踐證實僅有少數患者能夠達到完全緩解。現階段R-CHOP方案為推薦的套細胞淋巴瘤一線治療方案[3]。為探索能進一步改善套細胞淋巴瘤患者預后的治療方案，本研究以R-CHOP方案為對照，探討苯達莫司汀與利妥昔單抗聯合應用治療套細胞淋巴瘤的可行性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年1月至2016年12月宜賓市第一人民醫院收治的56例套細胞淋巴瘤患者的臨床資料。納入標準：1)年齡>18周歲；2)經影像學、組織學明確診斷為套細胞淋巴瘤；3)具有明確的化療指征；4)接受CHOP方案化療或苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療。排除標準：1)臨床資料不完整者；2)疾病復發再次化療患者。根據治療方案的不同將患者分為試驗組和對照組，每組28例。試驗組治療方案為苯達莫司汀聯合利妥昔單抗，對照組治療方案為R-CHOP方案。所有患者及家屬均知情并簽署同意書。本研究獲得醫院倫理委員會批準。兩組患者性別、年齡、TNM分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 對照組 應用R-CHOP方案治療：環磷酰胺(國藥準字：H44020383；廣州白云山光華制藥股份有限公司；藥品特性：化學藥品，50 mg)，750 mg/m2，第1天。多柔比星(國藥準字：H4402435；深圳萬樂藥業有限公司；藥品特性：化學藥品，10 mg)50 mg/m2，第1天。長春新堿(國藥準字：H32026431；揚州制藥有限公司；藥品特性：化學藥品，1 mg)1.5 mg/m2，第1天。潑尼松片(國藥準字：H34021989；蚌埠泰格藥業有限公司；藥品特性：化學藥品，5 mg)100 mg，第1～5天。3周為1個周期，共6個周期。

1.2.2 試驗組 聯合應用苯達莫司汀(美國Cephalon公司)、利妥昔單抗(瑞士Roche Pharma)治療。苯達莫司汀，90 mg/m2，30 min～1 h內滴注完成，第1～2天。利妥昔單抗375 mg/m2，第1天。4周為1個周期，共6個周期。

1.3 觀察指標

比較兩組患者化療不良反應發生率及治療后隨訪6個月、12個月存活率及存活患者健康狀況。健康狀況評價標準[5]:評價工具為卡氏評分(Karnofsky,KPS)，總分100分(表2)。

表2 KPS評分標準

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者化療不良反應發生率比較

兩組患者主要化療不良反應有口腔炎、脫發、皮膚反應、感覺異常。試驗組患者化療不良反應發生率為14.29%(4/28)低于對照組的35.71%(10/28)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者化療不良反應發生率比較[n(%),n=28]

注：兩組患者化療不良反應發生率比較，2=4.116，P=0.048

2.2 兩組治療后隨訪6、12個月生存率比較

試驗組患者治療后隨訪6個月、12個月生存率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療后隨訪6個月(2=5.089，P=0.022)、12個月生存率比較，差異有統計學意義(2=5.912，P=0.018)(表4)。

表4 兩組隨訪6個月、12個月生存率比較[n(%),n=28]

2.3 兩組存活患者治療后隨訪6、12個月KPS評分比較

隨訪6個月，試驗組存活26例，對照組存活17例；隨訪12個月，試驗組存活22例，對照組存活12例。兩組存活患者治療后隨訪12個月，KPS評分較治療后隨訪6個月KPS評分均明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組存活患者治療后隨訪6個月、12個月KPS評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組存活患者治療后6、12個月KPS評分比較(分，

3 討論

套細胞淋巴瘤是一種侵襲性較強的惡性腫瘤，發病后病情進展速度快，對化療的敏感性較低，化療后遠期疾病復發率高，5年內生存率約為25%[6]。為改善套細胞淋巴瘤患者的預后，近年來我國醫療領域一直在探索該疾病的有效治療方案。流行病學調查結果[7]顯示，套細胞淋巴瘤患者中，老年患者所占比例較大，患者平均年齡偏大，機體對治療方案的耐受性較差，與強化治療方案比較，最大限度減輕治療不良反應，提高患者生存質量的治療方案更符合實際治療需要。R-CHOP方案為現階段國內臨床治療套細胞淋巴瘤推薦的一線方案，已有較多研究[8]證實該治療方案能夠有效延長套細胞淋巴瘤患者生存期，但不良反應較多。苯達莫司汀為美國食品藥品管理局于2008年3月批準上市使用的一種抗腫瘤藥物，早期主要被用于治療慢性淋巴細胞白血病。研究[9-10]發現該藥物與利妥昔單抗聯合應用在惰性非霍奇金淋巴瘤治療中具有良好的療效和安全性。

為明確該方案治療套細胞淋巴瘤是否具有可行性，本研究以R-CHOP方案為對照進行探討。結果顯示，試驗組患者化療不良反應發生率明顯低于對照組，表明與R-CHOP方案比較，苯達莫司汀、利妥昔單抗聯合治療套細胞淋巴瘤的安全性更高。治療結束后對兩組患者進行為期12個月的隨訪，試驗組患者隨訪6個月、12個月的生存率及存活患者KPS評分均較對照組患者高，表明苯達莫司汀、利妥昔單抗聯合治療套細胞淋巴瘤能夠有效改善患者生存質量，遠期療效較好。上述研究結果發生的原因可能為：苯達莫司汀其本質是一種雙功能基烷化劑，藥理研究已經證實該藥物能夠通使腫瘤細胞DNA單鏈和雙鏈通過烷化作用發生交聯，抑制腫瘤DNA的合成，發揮抗腫瘤的功效。利妥昔單抗為抗腫瘤基因治療藥物，能夠通過介導抗體依賴的細胞毒性作用和補體依賴的細胞毒性作用殺傷腫瘤細胞，促進腫瘤細胞凋亡。二者聯合應用通過多種機制抑制發揮抗腫瘤作用，能夠獲得較滿意的治療效果。

綜上所述，苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療套細胞淋巴瘤能夠獲得應用R-CHOP方案治療的臨床療效，且不良反應少，安全性較高，能夠有效改善患者生存質量，具有臨床應用可行性。