仿制藥生物等效性試驗志愿者靜脈密集采血流程的改進及效果

鐘 萍，吳 爵，程鈺娟，朱青芝

1.成都醫學院第一附屬醫院 護理部(成都 610500)2.成都醫學院第一附屬醫院 國家藥物臨床研究機構(成都 610500)

我國是仿制藥大國，近年來為了提高國產仿制藥質量，國家出臺了一系列政策強制要求企業實施一致性評價[1]。志愿者血標本的采集是整個試驗中的重點環節，采血時間誤差會影響藥物曲線的準確性，所以血標本采集執行的好壞直接影響到試驗的結果[2]。但在實際工作中，許多藥物臨床研究機構成立時間短、研究人員經驗不足、沒有統一、標準、可操作性的流程，密集采血管理存在隨意性，導致采血時間超窗、溶血、標本采集錯誤等情況時有發生，嚴重影響了結果的準確性及可靠性[3]。筆者在長期實踐的經驗基礎上，對志愿者密集采血流程及方法進行了深入探討與改進，已取得了較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年4月—12月入住成都醫學院第一附屬醫院國家藥物臨床研究機構參與仿制藥生物等效性試驗的健康志愿者160例，采用前后對照法，按照實施標準化流程的時間分為前后兩組，實施前82例，實施后78例，志愿者年齡18～50歲，試驗項目通過本單位醫學倫理委員會批準，志愿者納入標準：1)健康志愿者，年齡18～50周歲(含界值)，男、女各半；2)體重指數(BMI)在19～26之間(含界值)，男性體重不低于50 kg，女性體重不低于45 kg；3)自愿參加試驗并簽署知情同意書。排除標準：1)嚴重的系統性疾病；2)試驗期間或試驗結束后3個月內有生育計劃者；3)有吸毒史；4)靜脈采血困難、暈針、暈血史者；5)研究方案規定的其它不適合納入對象。實施前后兩組志愿者性別、年齡、體重指數等分布較均勻，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 常規靜脈采血流程 根據臨床試驗方案的要求制定采血時間表，常規操作前準備好用物、環境等，雙人認真查對無誤后，嚴格執行無菌原則安置留置針、0.9%生理鹽水封管、采血前先用無菌注射器棄血1 mL，再采集靜脈血4 mL、再重復以上操作，采集到的血標本立即輕輕來回顛倒6次，當采血不暢或者失敗時，由備用護士鋼針穿刺采集。

1.2.2 改進后靜脈采血流程 在常規操作流程的基礎上，主要改進如下：1)充分評估：在志愿者篩查過程中，對肘部血管進行預先的評估，優先選擇血管條件較好的志愿者。在密集采血前1晚，研究護士再次對患者血管進行評估，選擇粗直、彈性好、充盈好、無靜脈瓣的肘部或前臂血管，預先選擇兩條血管，按血管充盈程度用記號筆做好標記并記錄[4]；2)環境準備：采血前1 d晚上對采血室進行紫外線消毒2 h或者空氣消毒機消毒4 h，采血當天提前2 h打開空調，根據不同的季節調節好室溫[5]，冬天除了保暖外，還備有熱水袋，保護手臂血管，由于密集采血的頻次高、時間窗窄，工作人員及志愿者都處于高度緊張狀態，在采血室播放輕音樂，適當調節氛圍，保持心情放松[6]；3)用物準備：采血前，備好無菌方盤，分別準備好去掉外包裝的一次性采血針、抽好3 mL無菌生理鹽水的注射器；再次核對采血管條碼上受試者的編號、周期、時間點是否一致，雙人核對。4)志愿者準備：按照首個采血點時間，志愿者提前1 h達到采血室，研究護士協助志愿者充分暴露行穿刺點皮膚，告知如何保護留置針及注意事項，減輕志愿者的緊張焦慮情緒，讓志愿者保持端坐位、按照順序編號對號入座，密集采血階段，原則上不允許志愿者隨意走動。5)提前30 min埋置留置針，并對留置針的位置進行調整，使其保持通暢，然后用3 mL生理鹽水進行標準的脈沖式正壓封管后待用。6)靜脈采血操作：每組研究護士3人，由記錄護士、采血護士、備用護士組成。記錄護士負責檢查志愿者的準備情況、叫號、核對志愿者采血時間點、志愿者身份以及采血管編號是否正確，提醒志愿者提前1 min到達指定座位，采血點前10 s大聲倒數報數提醒采血護士，血標本采集完后，負責輕輕來回顛倒采血管6次；采血護士在采血時間點前30 s在留置針前10 cm處綁上壓脈帶，壓脈帶的松緊大約能壓住靜脈血管而不壓迫動脈血管為宜，然后立即消毒肝素帽頭皮針穿刺，同時反折聯接管，另一端穿刺3 mL的真空負壓采血管，緩慢放松聯接管，當真空管采集到1 mL血液時，再次反折聯接管，去掉棄血管，再次核對采血管，穿刺采血管，隨時注意記錄護士的報數為“0”，松開聯接管開始采血，達到規定采血量時，立即拔掉針頭、松壓脈帶，同時大聲報告“完畢”，讓志愿者到旁邊的備用護士處封管，進行下一名志愿者的采血操作；備用護士負責封管操作，同時隨時注意操作護士采血情況，如果采血護士10 s內未采集到棄血、流速特別緩慢甚至不流出，采血護士應立即停止，同時交由備用護士頭皮針靜脈采血，進行下一位志愿者的采血操作。7)注意事項：肝素帽內殘存血液沖洗不干凈時及時更換肝素帽，采血針斜面應盡可能貼近試管壁，避免產生血沫和紅細胞破壞，采血管搖動時應平穩、勻速，輕拿輕放，避免動作劇烈產生溶血現象[7]。

1.2.3 資料收集方法 根據病例報告表上的數據進行整理，雙人核對錄入Excel表格，確保準確無誤。共錄入病次數160份實施前82份(984次采血)，實施后78份(936次采血)，所有記錄無缺項、漏項，有效率100%。

1.3 統計學方法

2 結果

志愿者采血超窗率實施前與實施后比較由9.04%下降至0.03%(2=80.310，P<0.001)，溶血次數由7.32%下降至0.05%(2=57.334，P<0.001)，單次采血平均時間降低7 s(t=157.043，P<0.001)，差異具有統計學意義(P<0.001)(表1)。

表1 超窗次數、溶血次數、單次采血時間比較

3 討論

3.1 降低采血超窗次數發生

生物等效性試驗通常采集靜脈血，一般在給藥后4 h左右為密集采血時間段，相鄰編號的志愿者之間一般時間間隔2 min，采血時間窗通常規定為±1 min。超過計劃采血點時間1 min視為超窗，影響檢測結果與效果判斷[8]。流程改進后，由于提前的充分評估與準備，在計劃的采血點，采血護士專心負責采集血標本，不再進行封管操作和采血失敗的處理，避免了因1人負責多項事情而手忙腳亂，影響下一位志愿者的正常采血。此外，采血前、中、后各個環節準備充分、銜接緊密、分工明確無交叉，提高了效率，在出現意外情況時，有快速的解決措施。在改進前后數據對比中發現超窗降低了99.67%，前后比較明顯下降(P<0.05)。

3.2 溶血標本次數明顯減少

在實際采血過程中，由于血管收縮、血管不充盈、藥物影響、環境溫度、志愿者緊張等綜合因素，留置針采血時流速太慢，或者根本無法采集到靜脈血液，此時采血護士一般均會嘗試擠壓手臂、拍打血管或者用壓脈帶捆緊緊住上臂，增加靜脈血液的回流與充盈，血標本離心后發現，發生溶血的幾率增加[9]。在改進采血方法后，提前短時間適度的壓脈帶捆綁充盈血管，減少了皮膚的擠壓與拍打等暴力操作，紅細胞的破壞相對較少，同時由于時間充足，在搖勻時也不會出現慌亂而動作幅度過大導致破壞紅細胞出現溶血現象。

3.3 縮短單次采血時間，提高了采血的效率

為減少志愿者密集采血時間段穿刺的次數、減少疼痛、保護血管，均采用靜脈留置針采血[10]。采血前首先棄血1 mL，單次采集約4 mL血液，每次采血后約用3 mL的生理鹽水封管，對于采血護士來說，短時間內完成多項操作、時間不足、難度較大，也容易出現操作不到位，反而延長單次采血時間而出現超窗。預先30 s扎上壓脈帶，使血管充盈、順暢，靜脈壓增加，采血時流速快，極大的縮短了采血時間，改進流程前后的平均單次采血時間縮短7 s，前后比較差異明顯(P<0.05)。另外，對志愿者在采血等待過程中的管理，如按次序排號、準備、核對等流程的改進，對于縮短采血時間也起到了促進作用。

綜上所述，靜脈密集采血作為仿制藥生物等效性試驗中最重要的環節，通過改進流程，降低采血超窗的發生率、減少標本溶血的發生次數、縮短單次采血時間，達到血標本的準確性與可靠性，從而提高臨床試驗的質量。