乳腺單純型黏液癌的超聲影像特征及相關分子生物學特性

李玲，張安姌，李潛

鄭州大學附屬腫瘤醫院超聲科，鄭州 450008

乳腺黏液癌是一種很少見的特殊類型的乳腺惡性腫瘤，發病率為1%～7%[1]。在病理學上，乳腺黏液癌分為兩種類型，即單純型黏液癌與混合型黏液癌。混合型黏液癌由于合并不同程度的浸潤癌成分，超聲表現常常與乳腺浸潤癌重疊。而單純型黏液癌的超聲表現常常缺乏惡性乳腺腫瘤的典型特征，極易被誤診為良性腫瘤。本研究分析了52例乳腺單純型黏液癌患者的臨床資料，探討其超聲影像特征及相關分子生物學特性，旨在為臨床診斷及治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月1日至2017年12月30日于鄭州大學附屬腫瘤醫院接受手術治療的乳腺單純型黏液癌患者。納入標準：①經術后病理檢查證實為乳腺單純型黏液癌；②術前均行雙側乳腺及腋窩彩色多普勒超聲檢查。根據納入標準，本研究共納入52例乳腺癌患者。52例患者的年齡為35～80歲，平均年齡為（56.62±11.44）歲。35～50歲17例，51～60歲17例，＞60歲18例。

1.2 分子分型

52例患者中，39例患者進行了免疫組織化學分型。根據乳腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及 Ki-67的表達情況，將患者歸納為4個分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型及三陰性。Luminal A型即ER（+）和（或）PR（+），且HER2（-）、Ki-67陽性細胞數＜14%；Luminal B型即ER（+）和（或）PR（+），且HER2（+）或Ki-67陽性細胞數≥14%；HER2陽性型即ER（-）、PR（-）和 HER2（+）；三陰性即ER（-）、PR（-）和HER2（-）。

1.3 檢查方法及觀察指標

52例患者均進行了彩色多普勒超聲檢查：使用Philips IU-Elite、Philips IU-22、GE LOGIQ E9等彩色超聲診斷儀，選取9～14 MHz線陣探頭，患者取仰臥位，根據病灶部位采取適當的體位，將雙臂向上舉，稍微外展，充分暴露雙側乳腺，三次輻射狀檢查雙側乳腺及腋窩淋巴結情況，選取最大切面對病灶的組織形態、病灶長徑、內部回聲、邊界特點、后方回聲、內部鈣化以及同側腋窩淋巴結等進行觀察。28例患者進行了鉬靶X線檢查：使用高頻鉬靶X線機、柯達掃描儀和乳腺專用IP板及后處理軟件，采用常規側斜位和雙側乳腺軸位，對病灶的形態、鈣化情況、數目和大小等進行觀察。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以例數和率（%）表示。

2 結果

2.1 超聲影像學特征

所有患者均為單側單純型黏液癌，左乳27例，右乳25例，腫塊最大徑為8～145 mm，絕大多數為實性低回聲，僅有1例患者表現以實性為主的混合性回聲，內可見小片狀無回聲。52例患者中，11例患者合并對側乳腺內良性結節（術后病理提示為纖維瘤或腺病）。

本研究中乳腺單純型黏液癌多表現為形態規則的橢圓形或分葉狀（59.62%，31/52），邊緣光滑完整（53.85%，28/52），邊界清晰（55.77%，29/52），絕大多數腫塊內部可見線狀或較豐富的彩色血流信號（73.08%，38/52），血流阻力指數（resistance index，RI）較高，平均 RI為（0.81±0.13）。67.31%（35/52）的患者腫塊周邊出現回聲增強表現，7.69%（4/52）的患者腫塊內部出現鈣化，均未出現后方回聲衰減。52例患者中，9例（17.31%）患者檢查時發現腋窩淋巴結腫大，形態不規則者比例稍高，約占55.56%（5/9），腫塊最大徑為11～145 mm。

2.2 超聲及鉬靶X 線的診斷符合率

以乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分級4b級作為惡性腫瘤的診斷節點，超聲診斷為BI-RADS分級4b級及以上者31例，超聲對乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為59.62%（31/52）；鉬靶X線診斷為BIRADS分級4b級及以上者22例，鉬靶X線對乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為78.57%（22/28）；超聲聯合鉬靶X線至少有1個結果診斷為BI-RADS分級4b級及以上者23例，聯合診斷的符合率為82.14%（23/28）。

2.3 不同分子分型乳腺單純型黏液癌的超聲征象

52例患者中，39例患者進行了免疫組織化學分型，其中，Luminal B型（圖1）的比例最高（74.36%，29/39），其次為 Luminal A 型（圖 2）（20.51%，8/39），HER2陽性型（圖3）的比例較低（5.13%，2/39），Ki-67＜45%，平均（17.38±8.27）%。ER（+）及PR（+）的檢出率分別是97.44%（38/39）和94.87%（37/39）。Luminal A型患者的超聲表現：形態不規則、邊界不清或欠清的比例較低，均為25.0%，部分或周邊回聲增強的比例較高（75.0%），50.0%的患者出現RI＞0.70的豐富彩色血流信號。2例HER2陽性型患者均表現出形態不規則、邊界不清或欠清、血流豐富的超聲特征，未出現鈣化，其中1例腫塊出現部分周邊回聲增強的超聲表現。Luminal B型介于Luminal A型和HER2陽性型之間（表1）。

圖1 Luminal B 型乳腺單純型黏液癌的超聲圖像

圖2 Luminal A 型乳腺單純型黏液癌的超聲圖像

圖3 HER2陽性型乳腺單純型黏液癌的超聲圖像

表1 不同分子分型乳腺單純型黏液癌的超聲征象

3 討論

乳腺黏液癌是一種很少見的特殊類型的乳腺惡性腫瘤，又分為乳腺單純型黏液癌和乳腺混合型黏液癌兩種，單純型黏液癌的所有區域都含有大量的細胞外黏液，小島狀的腫瘤細胞團漂浮在豐富的細胞外黏液基質中，黏液至少占腫瘤總體積的33%[2]。故單純型黏液癌的組織學表現呈膨脹性生長，缺乏顯著的細胞異型性，超聲檢查極易被誤診為纖維腺瘤，常常由于腫瘤惡性征象不典型而延誤治療。

與非特殊類型乳腺癌高發年齡為40～50歲不同[3]，本研究中大于50歲的乳腺單純型黏液癌患者所占比例較高（67.31%，35/52）。且本研究中乳腺單純型黏液癌患者的平均發病年齡為（56.62±11.44）歲，遠遠低于西方女性[4]，與日本、韓國、中國臺灣報道的結果一致[5-7]。其原因尚不明確，可能與亞洲女性的乳房較小且質地致密，近年來超聲醫學大力發展和全民乳腺體檢意識不斷提高，以及飲食習慣和遺傳因素等多種因素有關。

現階段超聲在乳腺腫瘤診斷及鑒別診斷中的應用已十分廣泛。有報道稱超聲診斷乳腺癌的靈敏度為85%～96%，但對于乳腺黏液癌，其靈敏度僅為59%[8]。本研究中，超聲對乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為59.62%，誤診主要是因為形態規則、邊界清晰而診斷為含有較豐富血供的乳腺纖維腺瘤或其他良性腫瘤，往往是BI-RADS分級3級或BI-RADS分級4a級。本研究中，鉬靶X線檢查對乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為78.57%，高于超聲檢查的診斷符合率。這可能是由于鉬靶X線檢查可以發現部分腫塊周邊散在的微小點狀鈣化，而這些卻在超聲檢查中很難被發現[9]。超聲和鉬靶X線聯合檢查對乳腺單純型黏液癌的診斷符合率為82.14%。因此，無論是鉬靶X線檢查還是超聲檢查，乳腺單純型黏液癌都缺乏典型的惡性征象，二者結合可以很好地提高診斷準確率，為患者的臨床治療提供更準確的信息，避免延誤治療。Bode和Rissanen[10]研究認為，當超聲發現乳腺實性腫塊伴后方回聲增強時應警惕黏液癌的可能，建議進行腫塊穿刺活檢，因為穿刺活檢診斷黏液癌的靈敏度和陽性預測值均為100%。

本研究中，乳腺單純型黏液癌的超聲表現與良性腫瘤很難鑒別，59.62%的腫塊表現為橢圓形或分葉狀，53.85%的腫塊表現為邊緣光滑完整，55.77%的腫塊表現為邊界清晰，極少數（7.69%）腫塊內部出現鈣化，全部腫塊均未出現后方回聲衰減，這可能是因單純型黏液癌的病理學特征導致，腫塊內充滿了大量黏液湖及小島樣的腫瘤細胞，使得腫塊形態規整，邊界清晰。Tan等[11]對黏液癌的超聲學特征及組織學特征進行比較后發現，由于周圍組織與黏液成分之間形成的界面增加了超聲波的反射與后向散射，隨著黏液癌間質成分的增加，周邊回聲增強的現象越明顯，單純型黏液癌中黏液成分較多。本研究中，67.31%的乳腺單純型黏液癌后方或周邊出現了明顯的回聲增強表現，也就是“亮環征”，而這很少出現在乳腺纖維瘤的超聲表現中。另外，絕大多數（73.08%，38/52）腫塊內可見線狀或較豐富的彩色血流信號，RI值較高，平均為（0.81±0.13），有助于與其他乳腺良性腫塊的鑒別，這與既往報道一致[12]。Mori等[13]研究認為，黏液癌的彈性學評分可能與一般浸潤性癌相似，質地較硬，約75%黏液癌的彈性評分為4分或5分，有助于區分黏液癌和良性纖維腺瘤。雖然乳腺單純型黏液癌缺乏典型的超聲學惡性征象，但仍有17.31%的患者于檢查時發現同側腋窩淋巴結腫大，術后病理均提示為腋窩淋巴結轉移，這些患者中腫塊形態不規則比例稍高，約占55.56%，而與腫塊體積并無明顯關系。本研究結果顯示，ER（+）及PR（+）的檢出率極高，分別為97.44%和94.87%，說明單純型黏液癌是分化較為良好的腫瘤，具有較好的預后，并對激素輔助治療敏感。52例患者中，Luminal B型患者的比例最高（74.36%），其次為Luminal A型患者（20.51%），HER2陽性型患者的比例較低（5.13%），未出現三陰性患者，與Garcia Hernandez等[14]的研究結果類似。

本研究結果還顯示，不同分子分型的乳腺單純型黏液癌患者的超聲征象不同，其中Luminal A型更傾向于良性結節的表現，形態不規則、邊界不清的比例較低，均為25.0%，部分或周邊回聲增強的比例較高（75.0%），50.0%的患者出現RI＞0.70的豐富彩色血流信號。需要注意的是Luminal A型患者合并腋窩淋巴結腫大的比例為25.0%，高于Luminal B型及HER2陽性型患者的13.79%和0%，這可能是由于Luminal A型乳腺單純型黏液癌患者在體檢時極易被誤診為乳腺纖維腺瘤，而忽視隨診觀察及進一步治療，直到發現腋窩腫大淋巴結才發現可能是乳腺惡性腫瘤。說明臨床醫師及超聲工作者有必要提醒患者即使是表面光滑的乳腺結節也有惡性的可能，仍需密切隨診觀察。HER2陽性型更傾向于惡性結節的表現，Luminal B型介于Luminal A型和HER2陽性型之間。Ki-67代表乳腺癌的遠處侵襲能力，Luminal A型、Luminal B型及HER2陽性型患者的Ki-67值均小于45%，Luminal A型患者的Ki-67值最低，HER2陽性型患者的Ki-67值最高，進一步證實了形態不規則、邊界不清、血流豐富等惡性超聲征象與Ki-67有關。

乳腺單純型黏液癌的惡性程度不高，早期發現、早期診斷可以幫助患者選擇保乳治療，有助于延長患者的生存時間，提高患者的生活質量。同時，乳腺單純型黏液癌極易被誤診，因此需要引起臨床工作者的重視。