水蛭及其制劑在心腦血管疾病中的應用

黃秋陽， 冷 靜， 甘奇超， 鄒大威， 史景彥， 高 倩， 孫曉峰， 石林春，馬 莉*

（1. 首都醫科大學中醫藥學院， 北京100069； 2. 重慶市中醫院， 重慶400021； 3. 重慶多普泰制藥股份有限公司， 重慶400800； 4. 中國中醫科學院中醫藥信息研究所， 北京100700； 5. 中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所， 國家中醫藥管理局中藥資源保護重點研究室， 北京100193）

蟲類藥性喜攻逐走竄, 通經達絡, 搜剔疏利, 無處不至, 以治療諸多疑難雜癥、 沉疴痼疾而著稱[1]。 水蛭是經典的破血逐瘀類蟲類藥, 其味咸、 苦, 性平, 有小毒, 歸肝經, 功效破血通經、 逐瘀消癥, 臨床上用于血瘀經閉、癥瘕痞塊、 中風偏癱、 跌撲損傷等癥。 張錫純曾謂“水蛭破瘀血而不傷新血, 純系水之精華生成, 于氣分絲毫無損,而瘀血默消于無形, 真良藥也”, 臨床上常將其與其他中藥組方配伍應用, 療效確切。

古今醫案云平臺涵蓋30 余萬例, 集合多種大數據分析方法。 本文結合該平臺大數據檢索及目前臨床常用含水蛭制劑的應用概況, 總結水蛭古今用法共性, 探討其臨床應用的規律, 并概述了在心腦血管領域方面的臨床應用概況, 為該蟲類藥的進一步開發利用提供參考。

1 古今醫案

以“水蛭” “蛭” “螞蟥” “馬蛭” “馬鱉” “肉鉆子”為關鍵詞, 在古今醫案云平臺（原中醫醫案知識服務與共享系統） 中進行高級檢索, 除去誤案庫, 將古代醫案庫、現代醫案庫、 共享醫案庫、 名醫醫案庫中檢索到3 033 條相關醫案全部加入分析池分析, 結果見表1, 可知水蛭臨床應用以中風、 胸痹、 胸痹心痛等心腦血管疾病最廣泛。然后, 進行云平臺分析, 結果見表2, 可知活血、 化瘀、通絡治法在醫案應用比例中排名前三位, 比例分別為22.59%、 13.59%、 11.71%。

表1 古今醫案中水蛭主治分布

表2 古今醫案中水蛭功效分布

2 制劑分析

本文歸納了含水蛭制劑種類, 結果見表3, 可知其主要功效與醫案分析一致, 同樣以活血、 化瘀、 通絡為主。再歸納了含水蛭制劑主治, 結果見表4, 可知其主要應用于治療心腦血管疾病, 如冠心病、 心絞痛、 高血壓、 急性心肌梗死、 腦梗死、 腦出血等。

3 臨床應用

3.1 心血管疾病

3.1.1 冠心病心絞痛 冠心病心絞痛可分為穩定型、 不穩定型2 種, 是由于冠狀動脈供血不足導致心肌暫時性缺血和缺氧所引起的臨床癥狀, 約占心絞痛總數的90% 以上[6], 會出現呼吸困難、 胸部緊致感, 嚴重時胸部疼痛會放射背部[7-8]。 西醫通常選擇硝酸鹽類、 β 受體阻滯劑、 鈣通道阻滯劑、 他汀類、 血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物治療冠心病心絞痛[9-10], 但長期應用會發生不良反應、 耐藥性、 介入治療后再狹窄形成等[11]； 中醫認為, 該疾病屬于“胸痹” “心痛” 范疇[12], 中醫藥防治具有獨特優勢, 血栓心脈寧膠囊、 脈血康膠囊、 腦心通膠囊等作為臨床常用中成藥而被廣泛應用。

表3 含水蛭制劑種類

表4 含水蛭制劑主治

血栓心脈寧膠囊是國家中藥保護品種、 國家醫保藥物,能有效改善胸痹心痛患者中醫臨床癥候, 司家亭[13]對35例冠心病心絞痛患者在常規西藥治療基礎上加服該制劑,發現在緩解冠心病心絞痛發作、 改善自覺癥狀、 心電圖方面優于單用常規西藥。 腦心通膠囊是具有現代循證醫學研究證據的腦心同治專利現代中成藥, 在2017 年版中藥大品種（全品類） 科技競爭力百強榜中排名第六, 水蛭與地龍、 全蝎共同作為臣藥而發揮祛瘀通絡的作用, 李林等[14]將100 例患者分為對照組（常規西藥）、 治療組（常規西藥+腦心通膠囊） 各50 例, 8 周后發現2 組治療前后心電圖、 血液流變學指標均有改善, 以后者更優。 貴州信邦制藥股份有限公司、 重慶多普泰制藥股份有限公司生產的脈血康膠囊均為國家中藥保護品種, 黃偉等[15]應用該制劑治療72 例患者, 并與36 例常規西藥治療的患者作對照, 發現中藥治療后心絞痛改善總有效率為93.1%, 明顯優于西藥。 脈血康膠囊活性成分為水蛭素[16], 是特異性凝血酶抑制劑, 能有效地防止纖維蛋白和血細胞結合形成血凝塊[17-18], 具有抗凝血、 抑制血小板聚集、 降低全血比黏度、 降血脂等藥理作用[19-20]。

3.1.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死是因持續而嚴重的心肌缺血所致部分急性心肌壞死, 可引起心臟功能障礙、 細胞死亡、 心室重塑等現象[21], 其西醫治療主要是改善心肌梗死患者預后、 控制心肌梗死后并發癥發生、 介入治療等[22-23]； 中醫認為, 該疾病屬于“真心痛” 范疇, 是胸痹、 心痛的最嚴重表現, 臨床上以血瘀、 痰濁2 大類型最常見, 活血化瘀通絡治法為較為有效[24], 疏血通注射液、通心絡膠囊等作為臨床常用的治療急性心肌梗死現代中成藥被廣泛應用, 張軍彩等[25]在常規治療基礎上加用疏血通注射液治療58 例患者, 發現總有效率為86%, 明顯優于單用常規治療； 田昭濤等[26]將60 例急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療（PCI） 術后患者分為對照組、 觀察組各30例, 觀察組在對照組西藥治療的基礎上加用通心絡膠囊,發現它可改善患者心功能和心室重構, 減輕臨床癥狀, 降低不良心臟事件發生率。

現代藥理研究表明, 通心絡膠囊具有穩定易損斑塊、抑制心室重構、 抗缺血組織細胞凋亡等作用, 對于心肌梗死療效確切[27]。 趙群輝等[28]將98 例患者隨機分為治療組50 例、 對照組48 例, 對照組采用常規抗凝、 抗血小板、擴冠等治療, 治療組在此基礎上加用通心絡膠囊, 發現治療組隨訪1、 12 個月心血管事件發生情況明顯少于對照組。

3.1.3 高血壓 高血壓是以體循環動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征, 為主要的心血管疾病風險因素[29-30], 西醫常用血管緊張素轉換酶抑制劑、 利尿劑等降壓藥物, 還有低鈉、 高纖維飲食等非藥物方式[31-32], 中醫將高血壓主要歸屬于“眩暈” “頭痛” 等范疇[33], 通常采用活血通絡等治療原則[2], 腦心通膠囊、 通心絡膠囊等作為臨床常用治療高血壓的現代中成藥被廣泛應用。 顏文濤等[34]觀察了步長腦心通膠囊治療老年人原發性高血壓的療效, 將90 例患者隨機分為收縮壓組50 例、 舒張壓組40 例, 而收縮壓組又隨機分為治療組30 例、 對照組20 例, 舒張壓組隨機分為治療組、 對照組各20 例, 2 對照組給予降壓藥維爾亞,2 治療組在對照組基礎上加用步長腦心通膠囊, 2 個月后發現, 2 個治療組血壓有顯著差異（P＜0.05）, 治療組與對照組之間亦然（P＜0.05）。

現代藥理研究表明, 腦心通膠囊有改變血液流變學指標、 降脂、 抗炎、 抗血栓等作用[4], 魏君等[35]觀察了通心絡、 纈沙坦聯合應用治療高血壓病的臨床療效, 將100 例患者隨機分為治療組、 對照組各50 例, 2 組均給予纈沙坦膠囊, 治療組加服通心絡膠囊, 發現治療組總有效率為96%, 顯著高于對照組的76% （P＜0.01）, 而且治療組治療后血液流變學異常得到顯著改善, 而對照組治療前后無變化。 饒惠平等[36]觀察了通心絡膠囊治療高血壓痰瘀交互、 脈絡瘀阻或氣虛血瘀絡阻證的臨床療效, 以及對血液流變學的影響, 147 例患者隨機分為治療組74 例、 對照組73 例, 對照組給予常規降壓、 降脂、 生活干預等治療, 治療組在對照組基礎上加用通心絡膠囊, 發現治療組中醫癥狀改善率明顯優于對照組。

3.2 腦血管疾病

3.2.1 腦出血 腦出血是指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血[37], 西醫基本治療原則為在發病后1 h 內減緩血流量、 清除血凝塊、 減輕機械性和化學性腦損傷、 脫水降低顱內壓、 調整血壓、 促進功能恢復、 防治并發癥等[38-39]； 中醫認為, 腦出血病機為臟腑功能失調, 氣血逆亂, 脈絡破損, 血溢腦脈之外成瘀血而發病, 治療原則以止血活血、 通經活絡等為主, 腦心通膠囊、 疏血通注射液、腦血疏口服液等現代中成藥常用于臨床治療腦出血。 齊曉飛等[40]將120 例患者隨機分為治療組、 對照組各60 例,其中治療組在對照組基礎上加用疏血通注射液4 mL/d 靜滴, 連續15 d, 發現第7、 21 天治療組血腫體積較對照組顯著縮小（P＜0.05）, 而第21 天治療組血腫周圍低密度區較對照組顯著縮小（P＜0.05）。 王連國等[41]將58 例患者隨機分為實驗組、 對照組各29 例, 對照組給予脫水劑、 神經功能保護、 康復訓練等常規治療, 實驗組在對照組基礎上加用步長腦心通膠囊, 發現實驗組總有效率為86.2%,顯著高于對照組的65.5% （P＜0.05）。 王海利等[42]將87例患者隨機分為對照組42 例（奧拉西坦注射液）、 試驗組45 例（奧拉西坦注射液+腦心通膠囊）, 發現試驗組總有效率為77.78%, 顯著高于對照組的52.38% （P＜0.05）。 陳尚軍等[5]將67 例患者隨機分為治療組35 例、 對照組32例, 對照組采用常規治療, 治療組病情穩定3 d 后在對照組基礎上加用腦血疏口服液, 發現治療組總有效率為80.0%, 顯著高于對照組的62.5% （P＜0.05）。 治療組血腫吸收也較對照組更顯著（P＜0.05）。

3.2.2 腦梗死 腦梗死是指各種原因引起的腦部血液供應障礙, 使局部腦組織發生不可逆性損害, 導致腦組織缺血、缺氧性壞死[43], 可通過病灶或腦部神經障礙的臨床癥狀判斷[44], 其治療方式的選擇基于發病后的時間、 臨床亞型、嚴重程度[45], 西醫主要采用阻斷和終止腦梗死進展、 預防和治療缺血性腦水腫、 應用腦保護劑、 加強護理、 治療并發癥、 早期和規范的康復治療[46]、 介入治療等方式[47]；中醫認為, 腦梗死屬于“中風病” 范疇, 又稱缺血性中風[48], 常采用活血化瘀等療法[49], 腦血康膠囊、 龍生蛭膠囊、 疏血通注射液等是目前臨床常用的治療腦梗死現代中成藥。 阮海娃等[50]觀察腦血康膠囊對急性腦梗死的臨床治療, 治療組112 例患者給予腦血康膠囊1 個月, 對照組98 例患者給予復方丹參片治療1 個月, 發現治療組有效率為91.1%, 顯著高于對照組的73.4% （P＜0.05）。

藥理研究表明, 龍生蛭膠囊能改善微循環的血流速度,改善缺血情況, 還可使微血管擴張, 對腦梗死的療效較好[51]。 林洪彬等[52]將80 例患者隨機分為觀察組43 例、 對照組37 例, 觀察組采用西醫常規治療加龍生蛭膠囊, 對照組僅采用西醫常規治療, 發現觀察組臨床療效、 神經功能缺損改善、 中醫證候療效顯著優于對照組（P＜0.05）。 王強等[53]將60 例患者隨機分成治療組和對照組, 除常規基礎治療外, 治療組給予疏血通, 對照組給予燈盞細辛, 發現治療2 周后治療組有效率為90.0%, 顯著高于對照組的66.67% （P＜0.01）。 另有研究表明, 疏血通還具有抗凝血、 促纖溶、 抗血小板聚集、 細胞保護、 調節血脂等功能[54-55]。

4 結語

臨床上常將水蛭與其他中藥組方配伍應用, 如配伍行氣破氣藥, 加強祛瘀消癥之效； 配伍清熱涼血藥, 治療熱灼營血致血瘀者； 配伍補虛藥, 治療瘀血兼正虛者； 配伍清熱藥, 治療瘀血化熱者, 在心腦血管等疾病的治療中發揮著至關重要的作用。

4.1 活性成分對水蛭及其制劑臨床療效的影響 水蛭富含蛋白質、 多肽、 氨基酸類等生物信息大分子物質及其他小分子物質[56], 其中水蛭素為20 世紀50 年代Markwardt 從吸血水蛭唾液腺中成功分離出的酸性多肽, 能通過非共價鍵與凝血酶形成不可逆的復合物[57-58], 而中醫臨床大多以水蛭全體入藥, 為螞蟥 （寬體金線蛭） Whitmania pigra Whitman、 水蛭（日本醫蛭） Hirudo nipponica Whitman 和柳葉螞蟥（尖細金線蛭） Whitmania acranulata Whitman 的干燥全體[59], 一般認為吸血水蛭含有水蛭素, 而非吸血水蛭不含有。 水蛭及其制劑大多數以寬體金線蛭全體入藥, 其真正發揮臨床療效是否為水蛭素目前尚無定論, 但可以肯定的是含水蛭制劑在心腦血管疾病中的應用范圍廣泛, 療效確切, 表明水蛭物質基礎可能是水蛭素以外的其他成分,或者是多成分綜合作用的結果。

4.2 炮制工藝、 劑型、 給藥途徑對水蛭及其制劑臨床療效的影響 對傳統醫案及已上市中成藥進行分析后可知, 水蛭傳統炮制工藝涉及燙炒、 酒炙等, 臨床用藥包括湯劑、散劑、 片劑、 膠囊劑、 丸劑等, 水蛭在制劑中以提取物或原粉等多種形式存在, 除了口服給藥, 也可注射給藥[60],臨床應用以口服為最主要給藥途徑, 藥效明確, 表明其藥效物質基礎研究應與其臨床給藥途徑和體內消化過程相結合。

現代營養學研究證實, 人體攝入的蛋白質經消化道中的酶水解后, 主要以寡肽（即二肽～十肽, 也稱活性肽）的形式被吸收, 而以游離氨基酸形式吸收的比例很小, 這一發現對蛋白類藥物研究開發具有重要意義[61-63]。 蛋白經過高溫處理后, 隱藏在蛋白序列中的肽鏈得以釋放, 口服后肽鏈暴露出更多的活性位點, 在體內與消化酶接觸時可使肽鏈更易被酶解而生成相應的活性肽, 吸收入血后發揮藥效, 并且已有研究表明不同加工貯存條件對活性肽的釋放量有較大影響[64]。

眾所周知, 動物藥主要含蛋白及多肽類成分, 均具有熱變性, 在高溫條件下持續作用時易變性, 從而使其生物活性喪失, 某些理化性質和生物化學性質改變[65], 但水蛭在不同炮制工藝、 劑型、 給藥途徑下對心腦血管疾病的療效仍然顯著。 隨著蛋白質工程、 生物工程技術的迅速發展,深入挖掘水蛭活血化瘀作用機制及其藥效物質基礎具有十分重要的意義。