瀉白散文獻分析及研究進展

李 婷， 張 彤， 王丹丹

（1. 上海中醫藥大學教學實驗中心， 上海201203； 2. 上海中醫藥大學中藥學院， 上海201203；3. 上海上藥杏靈科技藥業股份有限公司， 上海201703）

古代經典名方是指在古代中醫典籍中記載, 至今仍在臨床中廣為應用, 具有確切療效、 中醫藥治療特色和優勢的方劑[1-2]。 2008 年國家食品藥品監督管理局為支持中藥經典名方開發, 加快其研發進程, 擴大中醫藥的健康服務范圍, 發布了《關于印發中藥注冊管理補充規定的通知》,強調“來源于古代經典名方的中藥復方制劑, 可僅提供非臨床安全性研究資料, 并直接申報生產”。 數年來經過專家和領導的不斷修訂, 該條目于2016 年以法律的形式收納于《中華人民共和國中醫藥法》[3], 時隔2 年, 即2018 年04 月16 日, 中醫藥界期待已久《古代經典名方目錄（第一批） 》 100 個經典名方目錄發布[2,4], 并相繼發布《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》[2]。 基于管理規定的相關要求, 加強文獻調研能給予經典名方研究強大的理論支持, 并依據古代經典名方中藥復方制劑及其物質基準申報資料要求[5], 本文對瀉白散進行文獻分析, 并考察其研究進展, 以期為從事經方研發的工作者提供思路。

瀉白散源自《小兒藥證直訣》, 由桑白皮、 地骨皮、甘草、 粳米組成, 具有清瀉肺熱、 平喘止咳的功效, 是治療肺熱喘咳的常用方[6]。 方中桑白皮甘寒入肺, 清肺瀉熱, 平喘止咳, 雖瀉肺而不傷肺, 為君藥； 地骨皮甘淡性寒, 清透肺中郁火, 且有養陰之功, 為臣藥； 甘草、 粳米養胃和中, 培土生金以扶肺氣, 且甘緩和中, 可使寒不傷胃, 并能調和諸藥, 共為佐使藥, 諸藥合用, 共奏瀉肺清熱、 止咳平喘之功效[7]。 其主治由肺中郁火、 肺熱所導致的咳嗽, 更為嚴重的會出現皮膚蒸熱、 氣急、 舌紅苔黃、脈細數之證, 而且全方只有4 味藥, 配伍主次明確, 無苦寒礙胃之虞, 臨床上凡屬肺熱所致的病變均可以由該方化裁治之, 也適合小兒“稚陰” 體質[8]。 在陳湘君主編的《中醫內科學》 中, 有3 種疾病分型適用于瀉白散, 即咳嗽的肝火犯肺型、 飲證中懸飲的陰虛內熱型、 血證中咳血的肝火犯肺型[9], 而且該方還可治療痰熱郁肺型慢性咳嗽[10]、 肺熱陰虛型咳嗽[11]等； 現代研究表明, 瀉白散主要作用[6]為解熱、 抗炎、 抗病原微生物、 祛痰止咳。

基于文獻計量學[12-13], 分析1964 至2018 年CNKI 數據庫中關于瀉白散的文獻, 有助于了解臨床如何使用該方,目前相關研究到了什么程度, 并結合形式政策, 可明確今后的研究方向。

1 資料與方法

1.1 資料來源 CNKI 數據庫中以“瀉白散” 為主題詞,無年限、 學科范圍要求, 檢索并下載所有相關文獻, 在此基礎上對其研究思路和方法進行梳理分析, 對現狀進行綜合探討。

1.2 研究方法 參照文獻計量學方法, 對瀉白散文獻中年代、 機構、 學科分類、 臨床應用、 方義衍變等方面進行量化分析。

2 結果

2.1 文獻年代 共獲取相關文獻263 篇, 年代及載文量分別見表1、 圖1。 由此可知, 相關文獻數量總體呈上升趨勢, 其中1990 年開始每年都有文獻刊載, 1997 年達到第一次高峰, 共計13 篇, 此后呈現波動上升趨勢, 2014 達到最高峰, 共計18 篇, 表明越來越多的科研和臨床工作者重視瀉白散。

表1 瀉白散文獻年份

圖1 瀉白散文獻年份

2.2 文獻機構 載文量2 篇及2 篇以上的機構共34 家,共計96 篇, 占總量的36.64%, 其中廣西醫科大學附屬腫瘤醫院載文最多, 達10 篇, 占總量的3.82%； 其次是湖南中醫藥大學, 載文5 篇, 占總量的1.91%； 北京中醫藥大學、 北京順義區中醫院、 貴港市中醫院、 成都中醫藥大學并列第三, 載文4 篇, 占總量的1.53%。

2.3 文獻學科分類 表2 顯示, 中醫與中西醫結合的文獻最多, 其次是臨床醫學, 再次是中藥與方劑, 而歷史、 特種醫學、 化學所載文章均僅1 篇, 表明今后相關研究可從多學科、 多角度開展。

表2 瀉白散文獻中學科分類

2.4 疾病分科 臨床上瀉白散單方應用較少, 但加減應用非常廣泛, 涉及臨床各科, 見表3。 由表可知, 內科疾病最多, 其次是兒科、 五官科、 皮膚科、 男科、 外科、 婦科。

表3 瀉白散文獻中疾病分科

2.4.1 內科疾病 內科疾病中以咳嗽[14]、 肺炎[15]、 支氣管擴張癥[16]、 肺癌[17]、 支氣管炎[18]等肺系疾病最多, 見表4, 反映出瀉白散與《醫方考》 中“肺火為患, 喘滿氣急者, 此方主之。 肺苦氣上逆, 故喘滿； 上焦有火, 故氣急, 此丹溪所謂氣有余便是火也”, 《小兒藥證直訣箋正》中“此為肺火郁結, 窒塞不降, 上氣喘急者之良方。 桑白、地骨, 清泄郁熱, 潤肺之燥, 以復其順降之常。 惟內熱上擾, 燥渴舌絳者為宜。 若外感寒邪, 抑遏肺氣, 鼻反流涕,咳嗽不爽, 法宜疏泄外風, 開展肺閉者, 誤用是方, 清涼抑降, 則更增其壅矣” 的觀點相符。

中醫認為, 肺主氣, 宜清肅下降, 火熱郁結于肺, 則氣逆不降而為喘咳, 肺中有伏火, 久而形成郁熱, 臨床表現為氣喘咳嗽, 皮膚有蒸熱感, 日晡尤甚, 舌紅、 苔黃,脈細數, 現代臨床大多將瀉白散用于治療肺炎、 哮喘等由肺盛所致者[19]。 瀉白散所治疾病中以咳嗽、 肺炎最多, 主要為肝火犯肺型咳嗽、 痰熱壅肺型肺炎, 而且結合化療治療晚期非小細胞肺癌時也具有改善臨床證候、 減輕不良反應、 提高生活質量、 緩解焦慮狀況的優勢, 有利于延長患者生存期[20]。

表4 瀉白散文獻中內科疾病

2.4.2 兒科疾病 支原體肺炎屬于中醫“咳嗽” 范疇,臨床上小兒外感咳嗽大多為內傷咳嗽, 初期外邪在表, 治宜疏散外邪、 宣通肺氣。 見表5。 如果對外感咳嗽初起患兒濫用抗生素, 或辨治不當, 將導致陰液耗傷、 陰虛生內熱、 熱傷肺絡, 或化生內燥而致久咳不止、 干咳無痰、 聲音嘶啞, 轉為陰虛肺熱證, 宜選用瀉白散加減[21]。

表5 瀉白散文獻中兒科疾病

哮喘是以慢性氣道炎癥、 氣道高反應性為特征的疾病,以反復發作的喘息、 咳嗽、 氣促、 胸悶為主要表現, 患兒常在夜間和凌晨咳嗽[22]。 咳嗽變異性哮喘不同于普通哮喘, 大多數患兒聽診時聽不到喘息, 因而具有一定隱蔽性,如果咳嗽持續1 個月以上, 沒有感染癥狀, 長期使用抗生素治療無效, 平時生活中遇到外界刺激, 如冷空氣、 吃冰淇淋、 運動后咳嗽加劇, 肺功能檢查無異常[23-24], 就要考慮是否患上了咳嗽變異性哮喘。 中醫講究辨證論治, 個體差異, 故應根據咳嗽變異性哮喘患兒具體情況采取不同治療方法, 寧彥柳等[25]曾提出, 針對該類疾病的治療首當詳辨病因, 溯其根源分期論治； 在急性發作期患兒咳嗽劇烈,應優先治標, 以清肺止咳為法, 故使用清瀉肺熱、 止咳平喘之瀉白散尤佳； 臨床研究表明, 瀉白散加味治療咳嗽變異性哮喘時, 與氯雷他定、 酮替芬等比較療效良好[26-27],另外還有用瀉白散加減配合中藥穴位貼敷治療[28], 也取得明顯效果。

同時, 瀉白散還可用于治療小兒痰熱、 食積便秘。 小兒具有“臟腑柔弱, 易虛易實” 的生理特點, 日常不知節制, 飲食常停滯腸胃, 進而導致積食, 積滯轉移至大腸致便秘, 此時可用瀉白散清瀉肺經之伏熱, 并輔以助消化藥物瀉肺清熱、 消積導滯[29]。

2.4.3 五官科疾病 鼻衄大多為火熱灼傷肺絡而成, 具有病程較長、 反復發作的特點, 可見其肺有伏火, 正合瀉白散之證機[30]； 眼科常見病雙眼白睛溢血以一側白睛出血為多見, 是血不循經、 瘀積白睛表面所致, 臨床上多見于兒童, 成人發病少, 其病因大多是由于熱侵入肺經, 肺氣不清, 血熱氣逆上行, 導致眼部毛細血管破損, 血溢絡外,李蘊華[31]治療白睛溢血時從肺熱入手, 妙用“瀉白散”,取其清瀉肺中伏火功效。 見表6。

表6 瀉白散文獻中五官科疾病

2.4.4 皮膚科疾病 皮膚病是由風熱、 濕熱、 熱毒之邪犯脾肺所致, 肺合皮毛, 主肌肉, 濕熱或熱毒之邪外蘊于肌膚, 透發皮膚表現為紅斑、 斑丘疹等, 因濕性重濁黏膩,故本病常纏綿難愈, 易反復發作。 見表7。 瀉白散可清瀉肺熱, 皮膚病, 《醫宗金鑒·刪補名醫方論》[29]云： “瀉白者, 瀉肺中之余氣也, 君以桑白皮質潤而味辛, 液以潤燥,辛以瀉肺； 臣以地骨皮, 質輕而性寒, 輕以去實, 寒以勝熱； 生甘草瀉火, 佐地骨皮瀉清肺實?！?/p>

表7 瀉白散文獻中皮膚科疾病

2.5 化學成分 目前, 僅有2 篇文獻對瀉白散中藥味的化學成分進行分析。 林立[32]以處方中3 味藥物構成3 個因素, 以處方量不同倍數作為考察水平, 采用正交試驗設計,共9 次, 首先分別采用二甲苯致小鼠耳腫脹法、 小鼠氣管酚紅法對其進行祛痰、 抗炎實驗, 同時進行液相分析, 明確瀉白散液相色譜圖中各色譜峰與其藥理作用的相關性,確定與其祛痰、 抗炎作用密切相關的成分為二苯乙烯類[33]。

2.6 配伍 王鵬麗等[34]分析瀉白散配伍特點、 核心方藥、藥性氣味相關性, 無尺度復雜網絡顯示, 瀉白散是以桑白皮-地骨皮-甘草為核心, 與加味藥物形成復雜的網絡配伍關系； 聚類分析顯示, 瀉白散是以桑白皮為核心藥物, 桑白皮-地骨皮-甘草為主要組方單位, 可配伍以清熱化痰、益氣養陰、 涼血生津、 培土生金等為作用的藥物形成衍化系列。 以上結果表明, 瀉白散類方藥的核心配伍特點為清瀉肺熱、 止咳平喘, 并且清中有潤、 瀉中有補, 形成衍生化系列, 為臨床辨證施治提供依據。

2.7 方義衍變 瀉白散首載于《小兒藥證直訣》 卷四,主治“肺經實熱, 咳嗽痰喘”, 藥用炙甘草五錢、 地骨皮一兩、 炒桑白皮一兩、 粳米百粒。 后世《幼幼新書》 卷十六、 許國禎《御藥院方》 卷十一、 李時珍《本草綱目》 卷三十六、 王肯堂《證治準繩》 卷二十引用該方, 用藥及劑量未變。

明代醫學著作中, 《赤水玄珠》 卷二十六中炙甘草劑量為二錢； 《幼科全書》 卷下、 《萬氏家傳育嬰》 卷一藥物未變, 劑量桑白皮與地骨皮作等分, 炙甘草減半； 《保嬰撮要》 卷一炙甘草劑量為一錢； 《醫學正傳》 卷二用“桑白皮一錢、 地骨皮一錢、 生甘草半錢”, 另“加姜, 水煎服”, 不僅劑量發生了變化, 藥物中炙甘草也改成了生甘草, 粳米改成了姜； 《景岳全書》 卷五十七去掉粳米, 甘草用生品, 劑量則與桑白皮、 地骨皮等一樣, 均用一錢。至清代, 各書記載瀉白散藥物組成、 劑量的變化更多, 服用方法等也有所不同。

2.8 藥材基原及炮制 根據《古代經典名方中藥復方制劑申報資料要求（征求意見稿） 》[5], 多基原的藥材一般應固定基原。

2.8.1 桑白皮 2015 年版《中國藥典》 收載的桑白皮為桑科植物桑Morus alba L. 的干燥根皮, 最佳采收時節為秋末葉落時至次春發芽前采挖根部, 刮去黃棕色粗皮, 縱向剖開, 剝取根皮, 曬干。 桑白皮大多為野生資源, 據文獻[35] 記載和課題組前期調查發現, 一些地區尚有用同屬植物華桑、 蒙桑、 雞桑根皮作為桑白皮入藥； 商品桑白皮中尚有混入同科植物構樹、 柘樹、 構棘的根皮, 可知其品種較復雜, 故進行基原鑒定時需注意同批是否存在摻雜偽品的情況。 另外, 目前桑白皮大多生用或蜜炙, 而瀉白散中該藥材應為單炒, 即用微火炒至黃色或微焦[36-38]。

2.8.2 地骨皮 2015 年版《中國藥典》 收載的地骨皮為枸杞Lycium chinense Mill.、 寧夏枸杞Lycium. barbarum L. 的干燥根皮, 春初或秋后采挖根部, 洗凈, 剝取根皮, 曬干。地骨皮大多為野生資源, 根據實際調查和研究工作發現,它主要來源于枸杞根皮, 而同屬寧夏枸杞、 北方枸杞根皮僅在個別地區使用； 一般為“焙” 地骨皮, 它作為一種火制法與“炒” 相似, 置于瓦罐、 陶器類容器中, 用文火將藥物短時間加熱至顏色變深、 質地酥脆為宜[39], 可使藥物干燥酥脆, 便于粉碎, 并具有矯臭矯味等目的[36-38], 并且“焙” 在“洗去土” 之后又需“剉散入藥”, 故主要是為了達到藥材干燥、 易于粉碎入藥的目的。

2.8.3 甘草 原植物形態描述及圖例考證認為, 古本草記載的甘草均為烏拉爾甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch., 不包括《中國藥典》 記載的脹果甘草G. inflata Bat.、 光果甘草G. glabra L.； 產地考證發現, 甘草核心產區已發生變遷,從山西變遷為西北地區（寧夏、 內蒙古、 甘肅、 新疆）；炮制考證顯示, 甘草炮制方法經歷了多樣化的歷史時期,隨著應用實踐, 只有蜜炙法得以傳承； 藥性及功效考證認為, 本草中關于甘草藥性的記載稍有不同, 其功能主治古今基本一致[40]。 綜上所述, 應選擇烏拉爾甘草進行蜜炙。

2.8.4 粳米 “粳” 的讀法一直有2 種不同的發音——jīng 或gěng[41], 近日在《自然》 上刊登了一篇有關亞洲栽培稻基因組變異的論文, 在這篇文章中首次以“Xian”（秈） 和“Geng” （粳） 2 個漢語農業術語代替Indica 和Japonica[42]。 秈米長而細, 粳米短而圓, 北方一般種植粳稻,而南方同時種植秈稻和粳稻, 經過熱烈討論和長達5 年的論證, 最終確定“粳” 的規范讀音應當是gěng[41]。

雖然粳米一直在使用, 但在中藥學和古籍中鮮有記載,現行各版《中藥學》 教科書中亦未收錄, 導致其產地、 加工方法、 規格等沒有統一標準可遵循, 影響了標準化研究和藥用[43]。 馬強等[44]研究了是否由于知母和粳米中淀粉形成復合物, 導致白虎湯中甘草酸含有量降低, 由此可考慮在瀉白散中將粳米作為藥用輔料進行研究, 制定其質量評價標準, 以期進一步保障質量和療效。

2.9 用藥劑量 《太平圣惠方》[45]規定： “其方中凡言分者, 即二錢半為一分也。 凡言兩者, 即四分為一兩也。 凡言斤者, 即十六兩為一斤也。 凡煮湯, 云用水一盞者, 約合一升也。 一中盞者, 約五合也。 一小盞者, 約三合也”,以上也見于淳祐年間（1241 至1252 年） 由政府頒布成藥專書《太平惠民和劑局方》 所附《用藥指南》 中。

宋元時期的1 斤約合634～640 g, 1 兩約為39～40 g, 1錢約為3.9～4 g； 1 升約600 mL, 1 合為20 mL[45], 故瀉白散中藥物劑量為焙地骨皮40 g、 炒桑白皮40 g、 炙甘草4 g, 銼為粗粉后加入粳米1 撮。 “撮” 為3 指并攏所能取的量[46], 請30 個人（男女各半） 捏1 撮糙米后進行稱量,取平均值, 即為“1 撮”, 約為3 g。

瀉白散為兒科用藥, 劑型為煮散劑, 按現代劑量換算后處方總藥量約為90 g, 而加水量僅為120 mL, 可知水藥比例明顯不合理, 而且煮散法是臨床用量是最小的。 查明代薛已、 王肯堂等醫家應用瀉白散時, 將其服用量改為為“每服一二錢, 水一中盞（5 合約1 中盞, 100 mL）, 入粳米百粒, 同煎至六分, 食后溫服”, 由此推測, 該方用量應該加入“每服一二錢”。

按照經典名方古今劑量折算原則專家共識意見, 宋代1 兩為30 g, 1 錢為3 g, 所謂煎“七分”, 是指將水量煎至加水量的0.7 倍為止。 瀉白散為散劑, 顆粒度小, 藥性易于煎出, 故先以武火煎沸, 再以文火煎5～20 min 即可, 宜短時煎煮, 而且不需煎煮第2 次[47]。

綜上所述, 瀉白散處方量定為炒桑白皮30 g、 地骨皮30 g、 炙甘草3 g, 共為粗末, 每用9 g 加粳米3 g、 水120 mL （10 倍量）, 煎至80 mL 左右, 食前服。

3 問題與展望

本文主要從文獻計量學角度進行分析, 也會存在一定局限性： ①該方所用桑白皮和地骨皮的炮制、 基原等相關信息記載較少, 要建立能體現原方的物質基準尚有一定難度； ②在配伍研究中, 對瀉白散加減方法僅作了粗略分析,尚不夠細致全面； ③尚無分析瀉白散中主要活性成分、 藥物劑量、 臨床療效之間關系的報道, 故可結合網絡藥理學技術, 詳細分析病癥、 活性靶標之間的關系, 為其臨床應用提供依據, 并進一步拓展該方的適應癥； ④化學成分研究不明晰, 量效關系研究更是幾乎處于空白, 故可采用HPLC、 HPLC/ MS 等現代技術進行深入研究。

由此建議, 今后應通過系統中醫文獻典籍梳理, 分析、拓展瀉白散臨床適應癥, 并融合現代中藥分析技術、 分子生物分析技術、 現代制藥工程技術, 多學科交叉融合開展相關研究, 從而發揮臨床應用價值, 為相關新藥開發提供理論依據和技術支撐。