中藥注射劑類過敏反應機制的研究進展

楊藝帆， 謝家駿， 陳 錳， 宋艷榮， 黃怡文

（上海中醫藥大學創新中藥研究院， 上海201203）

中藥注射劑是中藥現代化的一種創新型制劑, 它突破了中藥傳統給藥方式, 具有生物利用度高、 作用迅速的特點, 在臨床疾病治療上有著獨特優勢[1]。 但隨著中藥注射劑臨床廣泛應用, 關于不良反應的報道也日益增多, 其中過敏樣癥狀發生頻率較高, 其中有77%是由類過敏反應造成的[2]。

類過敏反應癥狀涉及全身多個系統, 包括皮膚、 黏膜、消化、 循環等, 與I型過敏反應癥狀相似, 臨床上難以區分。 藥物I型過敏反應與類過敏反應同屬于速發型過敏反應, 通常發生在給藥后30 min 內[3], 但兩者激發機制不同, 前者是由特異性IgE 介導的免疫反應, 反應程度與劑量無關, 主要取決于個體差異和遺傳背景； 后者并不屬于抗原抗體結合的免疫反應, 故不需要潛伏期和致敏過程,首次給藥即可產生過敏樣癥狀, 并具有一定量效關系, 而且不同藥物引發類過敏反應的途徑也有所差異。

目前, 臨床對易引發I型過敏反應的藥物可采取皮膚敏感試驗或脫敏治療等方法來預防[4], 但類過敏反應尚未找到行之有效的預防手段, 關于其發病機制的文獻報道也較少。 因此, 開展對中藥注射劑類過敏反應機制的研究,不僅可為其非臨床安全性評價研究提供理論依據, 而且對針對其機制制訂預防措施、 開發防治藥物等均具有積極意義。 本文對目前幾種類過敏反應的機制途徑進行概述, 并列舉近幾年中藥注射劑相關研究情況, 以期為今后進一步探索提供參考。

1 中藥注射劑對肥大細胞脫顆粒的直接作用

肥大細胞是導致過敏樣癥狀發生的最重要的效應細胞,廣泛分布于血管組織及平滑肌、 神經、 腺體周圍[5], 其胞質顆粒中儲存了多種炎性介質, 釋放后可在靶組織內誘發速發型過敏反應。 臨床中所涉及到的速發型過敏反應包括I型超敏反應、 類過敏反應2 類, 其最主要的區別在于IgE是否參與。

I型超敏反應由特異性IgE 介導, 抗原可誘導IgE 聚集, 并與肥大細胞表面高親和力受體FcεRI結合[6], 使胞內段及銜接蛋白LAT 的酪氨酸（Y） 磷酸化。 一方面, 通過生長因子受體結合蛋白2 （Grb2） 激活MAPK 相關信號通路, 或者通過PI3K-AKT 途徑間接激活, 最終促使磷脂酶A2 （PLA2） 活化, 促進花生四烯酸等活性物質生成；另一方面, 可通過激活磷脂酶C 的γ 鏈（PLCγ） 介導磷脂酰肌醇途徑, 引起蛋白激酶C （PKC） 激活以及胞內鈣離子濃度升高誘發肥大細胞脫顆粒, 釋放活性介質作用于效應部位, 從而引起過敏反應[7]。

對于非IgE 依賴的類過敏反應, 機體內腺苷、 補體C3a、 C5a、 神經肽、 細胞因子、 趨化因子、 其他炎癥產物等均可直接刺激肥大細胞脫顆粒[8]。 除了這些內源性介質外, 一些外源性物質, 如compound 48/80 （C48/80）、 P 物質（神經肽類物質）、 清開靈注射劑、 注射用維生素K1 等也可直接刺激肥大細胞脫顆粒[9], 其作用途徑與IgE 介導的超敏反應不同, 并非通過傳統免疫性反應的受體FcεRI啟動信號轉導, 而是由細胞表面其他多種受體介導, C48/80 等物質可激活磷脂酶D （PLD） 催化其主要底物磷脂酰膽堿（PC）, 生成直接產物磷脂酸（PA） 和間接產物二酰甘油脂（DAG）、 溶血磷脂酸（LPA）, 其中PC 為細胞膜磷脂成分, PLD 激活可使其大量水解而改變膜性質, 從而激活G 蛋白偶聯受體（GPCR）[10], 激活的GPCR 能促使磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K） 合成繼而激活PLCγ1, 4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2） 水解生成1, 4, 5-三磷酸肌醇（IP3） 和DAG, 以及Ca2+內流并激活PKC, 導致肥大細胞脫顆粒[11]； 直接激活G 蛋白, 通過G 蛋白α、 β、 γ 3 個亞基進一步向下傳遞信號, 激活磷脂酰肌醇途徑, 最終促使細胞內的Ca2+濃度升高, 誘發脫顆粒反應[12]。 同時, PLD激活生成的PA、 DAG、 LPA 是重要的第二信使物質, 與細胞脫顆粒、 鈣動員、 特異的蛋白激酶激活等有關[10], 這些外源性堿性肽化合物之所以會誘發類過敏反應, 是因為它在生物體內被水解時會部分殘留在細胞表面, 這些帶有負電荷的殘余物對G 蛋白有激活作用, 從而誘導脫顆粒[11]。 肥大細胞表面分布著多種受體, 在肥大細胞激活中起著重要作用, 是啟動級聯反應程序誘導肥大細胞脫顆粒的起始。

最新研究發現, 肥大細胞上的MRGPR 是藥物誘發類過敏反應的重要受體, 其基因序列屬于Mas 相關基因家族,具有7 次跨膜螺旋區域的特性, 故屬于GPCR 范疇[13]。2006 年, Tatemoto 等[14]發現該家族中主要分布在人體肥大細胞上的基因MrgX2, 并且檢測到C48/80、 P 物質、 肥大細胞脫顆粒肽等基本促分泌素, 可使表達有MrgX2 的肥大細胞脫顆粒, 并且劑量依賴性升高胞內Ca2+濃度； 實驗篩選發現, MrgX2 具有非選擇性, 多種物質都能通過該受體介導肥大細胞活化。 除了人源性基因外, 還發現了其在小鼠肥大細胞上的同源基因Mrgprb2 和大鼠同源基因Mrgprb3[15], 這些基因的發現促進了對該受體基于整體試驗研究的發展。 MRGPR 在感覺神經元、 肥大細胞等易引起疼痛瘙癢的細胞中呈特異性高度表達, 并且與可引起過敏反應等效應的物質具有高度親和力[16], 它可被促分泌素等陽離子物質（炎性肽、 藥物等） 激活, 誘導細胞脫顆粒； 當用C48/80 刺激mMRGPRB2 基因敲除, 但IgE 信號通路正常的小鼠時, 其組胺釋放、 炎癥、 支氣管痙攣等癥狀消失,表明MRGPR 特異性參與類過敏反應, 而非IgE 介導的免疫應答[17], 故建議開發該受體在類過敏反應中的研究。

類過敏反應的發生非常迅速, 故在反應發生的幾分鐘內相關指標就會被檢測到, Li 等[18]發現, 通過靜脈注射進入血液循環的致敏物質主要是與外周組織中肥大細胞相互作用, 從而直接誘發活性介質釋放。 由于整體試驗難以實現對單一靶細胞作用的獨立研究, 故目前主要是通過體外細胞實驗來驗證該機制的激活情況。 現在可用于類過敏研究的細胞模型非常多, 暫無統一標準, 較常使用的模型包括動物腹腔液中直接分離得到的肥大細胞、 RBL 系列大鼠嗜堿性細胞系, 還可用小鼠肥大細胞瘤細胞系P815、 人外周血嗜堿白血病細胞系Ku812 等進行研究[19]。 另外, 利用藥物與肥大細胞共同孵育所釋放的活性介質變化情況, 可顯示藥物誘導肥大細胞脫顆粒的能力, 故該方法大多用于藥物類過敏反應的初期篩選。

肥大細胞脫顆粒釋放的炎性介質可分為2 類： 一類為預先合成并貯存在分泌性顆粒中的介質, 包括組胺、 硫酸軟骨素、 肝素、 類胰蛋白酶等； 另一類是新合成的介質,主要為脂類的花生四烯酸代謝產物, 包括白三烯、 前列腺素D2、 血小板活化因子（PAF）、 多種細胞因子（TNF-α、IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL-8、 IL-13 等）[8]。 其中, 組胺半衰期短, 作為早期診斷類過敏反應的指標之一, 它在臨床上被譽為急性過敏監測的“金標準”[3]； 類胰蛋白酶是肥大細胞中含有量最高的中性蛋白酶, 作為嗜堿性顆粒中含有量最豐富的標記蛋白, 它能特異性表明肥大細胞是否發生脫顆粒反應, 其半衰期長, 但靈敏度較低[20]； β-氨基己糖苷酶是標記肥大細胞脫顆粒反應的特異性蛋白, 其釋放與肥大細胞脫顆粒程度一致, 與組胺釋放呈正相關, 在體外細胞實驗中靈敏度較好, 這3 種脫顆粒產物是目前評價肥大細胞脫顆粒反應最常用的指標。 羅霞等[21]利用RBL-2H3細胞研究幾種中藥注射液的致敏性時發現, RBL-2H3 細胞與藥物孵育后, 上清液中釋放出的β-己糖苷酶、 組胺含有量有所增加, 釋放量由高到低依次為雙黃連注射液、 穿琥寧注射液、 柴胡注射液, 其結果與臨床有關中藥注射液引起類過敏反應的報道基本一致, 表明這些中藥注射液可通過直接刺激肥大細胞脫顆粒來誘發類過敏反應； 關翠雯等[22]使用相同方法對注射液輔料的致敏性進行評價, 發現吐溫80 能直接刺激RBL-2H3 細胞脫顆粒, 而PEG400、PEG600、 聚氧乙烯蓖麻油在研究的濃度范圍內不能直接刺激細胞脫顆粒, 表明中藥注射液的類過敏反應與所添加的輔料有一定相關性, 并且作用機制不盡相同, 不能僅參考體外評價結果, 而需要通過尋找特異性指標來建立更全面的篩選體系。 另外, 研究者還發現了肥大細胞脫顆粒反應發生與胞內Ca2+濃度變化息息相關, 韓森等[23]給予RBL-2H3 細胞注射用雙黃連, 發現胞內Ca2+濃度有所升高, 并呈明顯的劑量依賴性, 與β-己糖苷酶檢測結果一致, 說明它也可作為鑒定類過敏反應的輔助指標； 吳秀等[24]通過Ca2+濃度變化來評價中藥注射劑類過敏反應, 發現該方法具有可行性。

對于肥大細胞上的MRGPR, Liu 等[25]對鹽酸青藤堿誘導的類過敏反應機制進行研究, 利用基因敲除小鼠及SiRNA 轉染技術, 在體內外試驗中都證明該成分重要致敏機制是能激活肥大細胞表面MRGPRX2, 從而介導PLC 分子信號通路, 激發Ca2+動員和脫顆粒。 槲皮素具有很好的抗敏作用, 并且可抑制藥物引起的類過敏反應, Ding 等[26]發現, 槲皮素能抑制Mrgprx2 激活, 減少Ca2+內流, 降低C48/80、 P 物質等誘導的活性介質釋放, 表明MRGPR 是致敏、 抗敏作用的重要靶點, 對毒性研究及藥物研發都有著重要意義。

2 中藥注射劑對補體途徑的激活作用

補體激活引起的肥大細胞脫顆粒是類過敏反應發生的重要機制之一, 也是目前研究最成熟的機制途徑。 補體是一組血漿蛋白質, 約有20 余種, 自然條件下以無活性的酶原形式存在, 被激活后分解產生有活性的片段, 其激活一般涉及3 條途徑, 見圖1。

2.1 經典途徑 由抗原抗體復合物激活, 補體分子C1q 識別特定氨基酸殘基活化后與C1r、 C1s 組成C1 復合物[27],可專一性地分解補體C4、 C2, 被激活的片段C4b、 C2a 共同構成經典途徑中顯示酶解活性的C3 轉化酶。 然后, 促使C3 裂解產生C3b, 并形成C3bC4bC2a （C5 轉化酶） 啟動下游級聯反應[8]。

2.2 凝集素途徑 由甘露糖凝集素（MBL） 和聚糖素啟動, 專一性地識別病原體表面碳水化合物, 其中MBL 是一種鈣依賴結合蛋白, 結構上與C1q 相似[28], 其識別糖鏈后激活相關絲氨酸蛋白酶（MASP）, 具有類似C1s 的活性,MASP-1、 MASP-2 分別相當于經典途徑中的Clr、 C1s, 結合后分解補體C4、 C2, 合成C3 轉化酶, 與經典途徑的反應過程相似[29]。 凝集素途徑發揮作用涉及的病原體主要為細菌、 病毒、 真菌、 寄生蟲等[30], 故在藥物致類過敏反應研究中較少涉及此途徑。

2.3 旁路途徑 上述途徑產生的C3 轉化酶可使C3 分解為C3a、 C3b, 后者與B 因子分解的片段Bb 構成的復合物成為旁路途徑的C3 轉化酶, C3b 在其誘導下形成C5 轉化酶,可將C5 裂解成C5a 和C5b 片段, 其中前者C5a 是過敏毒素, 而后者在補體級聯反應中起到關鍵作用[8]。

2.4 反應機制 補體激活的3 條途徑都是由一系列蛋白水解反應驅動, 即將酶原轉化成活性酶, 最終形成C3 轉化酶, 引發后續級聯反應, 可切割C3 至C3a、 C3b, 并且促進更多C3 分子生成以放大C3b 的作用, 后者參與生成C5轉化酶, 能將C5 分解為C5a、 C5b, 反應與C3 類似, 同時C5b 會繼續介導生成C5b-9 復合物, 為宿主防御反應中的膜攻擊復合體（MAC）, 可通過結合到細胞膜上嵌入磷脂雙分子層中, 誘導細胞上形成孔狀結構, 使胞內物質外滲,最終裂解釋放出活性介質[24]。 反應中生成的C3a、 C5a 是補體系統引發類過敏反應的主要物質, 稱為過敏毒素, 可通過激活介導肥大細胞表面各自的受體來誘導細胞早期脫顆粒釋放組胺等活性介質, 同時促進遲發相介質趨化因子釋放, 引起血管通透性增加, 并使得平滑肌細胞收縮, 所涉及的通路包括磷脂酶Cβ（PLCβ） 介導的Ca2+動員、 PKC激活, 以及PI-3 K、 細胞外信號調節激酶（ERK） 激活,其中C5a 誘導的信號通路主要是PLCβ相關通路, 而C3a通過3 條通路都可進行信號轉導[31-32]。

補體系統的激活在類過敏反應中至關重要, 其作用已被多項研究所證實, 它涉及更多系統的反應, 故難以用細胞模型評價, 而大多通過整體動物模型或血清進行研究。目前, 由于類過敏反應的指導原則還未制定, 所以沒有統一標準的動物模型, 常用于類過敏反應的動物, 主要包括小鼠、 大鼠、 豚鼠、 比格犬、 小型豬, 以及獼猴屬的恒河猴、 食蟹猴等。 整體動物試驗主要是通過藥物作用后檢測特征補體分子釋放的變化情況, 用于反映系統的激活情況。

圖1 補體激活途徑

補體激活后產生的過敏毒素C3a、 C5a 與靶細胞表面受體結合, 激活靶細胞, 促使其脫顆粒釋放過敏介質, 故血液中兩者含有量, 以及靶細胞表面C3aR、 C5aR 表達也能在一定程度上反映補體激活情況。 補體系統的最終環節會生成攻膜復合物C5b-9, 未插入細胞膜的復合物與S 蛋白（玻璃體結合蛋白） 結合而形成無活性復合體SC5b-9, 因此測定血清中其含有量能直接反映出補體系統激活情況。劉雪瑩等[33]將正常人體血清與參麥、 生脈注射液孵育, 發現2 種中藥注射液均能使血清中SC5b-9 含有量升高, 證明其激活了補體系統, 該方法簡潔高效, 可用于初步驗證研究； 陳莉婧[34]也利用該方法驗證了不含吐溫80 的清開靈注射液不能激活補體系統, 并通過RBL-2H3 細胞證實它是通過直接刺激肥大細胞脫顆粒引發的類過敏反應, 而且主要作用成分是梔子和金銀花； 劉婷[35]利用Beagle 犬進行類過敏試驗, 對魚腥草注射液的致敏成分和反應機制進行研究, 通過測定血清組胺、 C5b-9 含有量, 確定其中的主要致敏物質為助溶劑吐溫80, 而與魚腥草蒸餾液本身無關,并且吐溫80 類過敏反應機制與補體激活有關, 同時給藥后10 min C5b-9 含有量顯著升高, 與類過敏反應特征吻合,可作為類過敏反應早期預警指標； Gao 等[36]在研究雙黃連注射液的類過敏反應機制時發現, 給予C3a、 C5a 受體抑制劑后, 后者可明顯減弱小鼠足部藍染程度, 而前者沒有該作用, 表明雙黃連誘發的類過敏反應主要是通過補體系統釋放的過敏毒素C5a, 提示抑制過敏毒素特異性受體后可減弱類過敏反應程度, 有望作為預防和治療類過敏的新方法。

藥物激活補體系統誘發類過敏反應主要是通過經典途徑和/或旁路途徑, 經由級聯反應生成過敏毒素誘發肥大細胞脫顆粒[37]。 不同途徑參與反應的補體因子有所差異, 同時會產生一些特征性片段, 通過分子生物學方法來檢測其含有量變化可判斷具體途徑參與情況。 Szebeni[38]發現, 補體因子C4d、 Bb 可作為補體經典激活途徑和旁路激活途徑的特征產物, 測定這2 個指標可反映這兩種途徑的激活程度, 其中前者是補體經典活化途徑中C4 裂解后的產物, 也是補體系統中含有量較高的成分, C4 水解為C4b、 C4a,前者α 鏈上活性硫酯鍵與附近含氨基或羥基的分子共價結合后水解為C4c、 C4d, 包含硫酯位點的后者能與毛細血管基膜Ⅳ型膠原、 內皮細胞共價結合, 并較持久地存在, 使其容易檢測到, 是評價補體經典途徑的代表性指標[39]； B因子特異性地參與旁路途徑水解反應產生特征因子Bb, 組成旁路途徑的C3 轉化酶為C3bBb, 與另2 種途徑不相同,Bb 因子是補體旁路途徑的代表性指標。 由于目前所研發的補體因子檢測試劑盒只能檢測人體樣本, 故張嘉等[40]采用人血清樣本與吐溫80 孵育, 檢測到C4d 因子含有量無明顯變化, 而Bb 因子釋放量明顯增加, 表明吐溫80 可通過激活旁路途徑來誘發類過敏反應, 并發現采用不同血清樣本時其補體系統的激活程度有所差異, 推測類過敏反應發生與補體、 機體對類過敏物質的敏感性等因素有關, 這也可解釋為何并非所有患者在用藥后都會出現類過敏反應。

3 其他途徑

研究人員發現, 凝血系統和激肽釋放酶-激肽系統也可能在類過敏反應中發揮作用, 兩者與補體系統同為補體-凝血級聯通路組成部分, 并且其激活釋放的凝血酶與緩激肽在肥大細胞表面也存在特異性受體, 可介導脫顆粒反應的發生, 這也加大了與類過敏反應相關研究的可行性。

3.1 凝血系統 凝血系統包括外源性、 內源性途徑, 其中后者是從凝血因子Ⅻ開始的, 它在血漿中以酶原的形式存在, 當與細胞表面負離子接觸時構象發生重排而自動激活,生成FⅫa 啟動內源性凝血級聯反應, 同時生成凝血酶和纖維蛋白[41]； 纖維蛋白促使凝血酶激活凝血因子ⅩⅢ加速纖維蛋白單體的交聯聚合, 生成纖維蛋白多肽[42], 進而引起凝血, 并導致肥大細胞的脫顆粒反應, 釋放組胺, 引起血管通透性增加； 凝血酶在類過敏反應中同樣發揮著很重要的作用, 它參與氣道炎癥反應, 并促進成纖維細胞增生[43], 是通過激活肥大細胞表面蛋白激酶受體來發揮作用的； 蛋白激酶受體（PRA） 也屬于G 蛋白偶聯受體, 包括PAR1～4 型[44], 其中凝血酶能識別PAR-1、 3、 4 激活信號轉導途徑, 引發的級聯反應能促使肥大細胞釋放組胺、 蛋白酶、 細胞因子, 以及IL-4、 IL-5 等多種活性介質, 從而引起血管通透性增加, 導致皮膚黏膜水腫等過敏性反應[45], 而PAR-2 是胰蛋白酶和類胰蛋白酶的受體, 與肥大細胞脫顆粒反應密切相關[46]。

3.2 激肽釋放酶-激肽系統 凝血因子Ⅻ活化后, 能觸發激肽釋放酶-激肽系統生成內源性血管活性介質緩激肽（BK） 而發生級聯反應。 活化后形成的因子XIIa 夠作用于前激肽釋放酶使激肽釋放酶原（PK） 水解, 得到蛋白激酶A （PKa）, 切割高分子激肽原（HK） 從而生成緩激肽；BK 是最有效的血管擴張劑之一, 能誘導釋放內源性血管舒張因子, 如NO、 前列環素（PGI2） 等； 緩激肽生物活性是通過介導細胞表面緩激肽受體實現的, 其受體屬于G 蛋白偶聯受體家族, 包括緩激肽受體1 型（BKR-1）、 緩激肽受體2 型（BKR-2） 2 個亞型, 緩激肽能與后者以高親和力結合, 瞬時激活磷脂酶Cr1, 從而促使Ca2+內流引發肥大細胞脫顆粒, 而且該信號轉導能引起血管通透性增加, 并釋放花生四烯酸、 細胞因子、 環磷酸腺苷、 雌激素、 糖皮質激素等介質, 參與各種過敏、 急性疼痛、 急性炎癥、 水腫等病理反應, 而前者表達在正常生理條件下很低, 但激活后迅速上調, 使得組織損傷或炎癥增加[47-48]。

3.3 研究進展 Xu 等[49]利用蛋白質組學、 代謝組學綜合分析血塞通注射液的類過敏反應, 鑒定出13 種蛋白質和28 種代謝產物, 以此尋找潛在的生物標志物, 并通過ELISA 法作進一步驗證, Gpx1 （谷胱甘肽過氧化酶-1） 為直接刺激途徑標志物, Sc5b9、 C4d、 Bb 為補體途徑標志物, F13 （凝血因子ⅩⅢ） 為凝血系統標志物, F12 （凝血因子Ⅻ）、 Kng1 （激肽原-1） 為激肽釋放酶-激肽系統標志物。 結果顯示, 給予血塞通注射液后Gpx1, Sc5b9、 C4d 表達上調, F12、 Kng1 表達下調, F13 表達無明顯變化, 表明該制劑通過直接刺激、 補體途徑、 激肽釋放酶-激肽系統來誘發類過敏反應, 但未引起凝血系統反應。

4 結語

中藥注射劑在臨床使用中有其獨特的優勢性, 作為中藥創新劑型因其生物利用度高而在業內受到廣泛歡迎, 在20 世紀80 年代品種曾達到1 400 種之多[40], 但隨著臨床普遍使用, 有關該制劑不良反應的報道也日漸增多, 并由此引發監管機構高度關注, 進而出現對其臨床使用安全性的信任危機[50], 以過敏樣反應發生率最高, 有77%是由類過敏反應引起的, 其癥狀表現與I型過敏反應極其相似。類過敏反應是一種非免疫性反應, 出現在首次用藥時, 發生機制非常復雜, 相關研究尚處在探索階段, 故難以復制合適的動物模型, 設置特異的評判指標, 故開展中藥注射劑類過敏反應機制的研究對尋找特異性強、 敏感性高的生物標志物有著重要意義, 對推動藥物非臨床類過敏評價體系的建立, 進而有效保障中藥注射劑臨床安全性也起著關鍵作用。

目前, 中藥注射劑非臨床類過敏機制研究中面臨著許多問題： 一是類過敏反應涉及的通路需要檢測體內相關因子水平變化才能驗證, 但目前市售的相關試劑盒大多只針對人體, 故而非臨床研究時只能利用離體試驗或尋找間接指標進行替代, 造成結果可靠性降低, 很大程度上限制了藥物臨床前類過敏反應機制研究的進展； 二是中藥注射劑藥物成分和作用機制極其復雜, 而市售產品質控程度較低,不同廠商、 批號間存在成分組成及其比例波動較大的情況,甚至難以取得能用于類過敏研究的品種, 研究人員只能利用工具藥、 注射用輔料等較為簡單成分對類過敏機制進行研究, 難以準確評定類過敏反應強度及其作用機制。 因此,應進一步提高對非臨床中藥注射劑類過敏反應機制研究重要性的認識, 推動中藥注射劑質量控制標準的提升, 加快中藥注射劑對動物體內類過敏反應相關因子檢測試劑盒的研發和生產, 從而為深入闡明其發生機制, 進而建立快速、敏感、 特異、 穩定、 適用性好的相關評定方法奠定基礎。