急性期腦出血患者血清MMP-2 ICAM-1與IL-6 TNF-α水平和腦水腫的關(guān)系

王 棟 白雪蕾 吳環(huán)立△

南陽市第二人民醫(yī)院 1)神經(jīng)外科一病區(qū) 2)心臟生理實(shí)驗(yàn)室，河南 南陽 473012

腦出血后腦組織周圍水腫是患者致殘和致死的主要原因[1-2]。炎癥反應(yīng)和腦組織微血管通透性增加是腦出血周圍水腫發(fā)生的主要病理機(jī)制[3-5]。研究顯示，大鼠外周血和腦組織中基礎(chǔ)金屬蛋白酶2(MMP-2)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)表達(dá)水平與腦組織炎癥反應(yīng)和微血管通透性增加明顯相關(guān)[6]。但關(guān)于人體的相關(guān)研究報道仍十分少見。本研究通過檢測急性期腦出血腦患者血清MMP-2、ICAM-1、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)水平，以及腦組織周圍水腫體積變化情況，探討MMP-2、ICAM-1與IL-6、TNF-α、腦出血周圍水腫體積的相關(guān)性。

1 對象與方法

1．1研究對象選取2016-01—2018-06南陽市第二人民醫(yī)院收治的腦出血患者218例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會頒布的中國腦出血診治指南(2014版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT、MRI證實(shí)為腦出血；(2)首次發(fā)病，病程<24 h；(3)住院時間>14 d，行保守治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎等重要器官功能嚴(yán)重異常的患者；(2)外傷、血管畸形、動脈瘤破裂引發(fā)的腦出血。其中男134例，女84例；年齡29～75(57.50±5.11)歲；發(fā)病至入院時間0.7～8.5(3.70±0.50)h；合并高血壓58例，糖尿病16例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

1．2方法分別抽取腦出血患者發(fā)病第1天、第3天、第7天、第14天的清晨空腹外周靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，取上層血清，酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測MMP-2、ICAM-1、IL-6、TNF-α濃度，試劑盒購于上海語純生物科技有限公司，操作按說明書進(jìn)行。發(fā)病第1天、第3天、第7天、第14天分別進(jìn)行1次頭顱CT掃描，根據(jù)影像學(xué)參數(shù)，使用多田公式計算血腫體積和病灶周圍水腫體積，計算腦出血周圍水腫體積=病灶體積—血腫體積。

2 結(jié)果

2．1不同時間血清MMP-2、ICAM-1、IL-6、TNF-α水平變化情況腦出血后不同時間患者血清MMP-2、ICAM-1、IL-6、TNF-α水平之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。其中腦出血后第3天、第7天患者血清MMP-2、ICAM-1水平明顯高于第1天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腦出血后第7天患者血清MMP-2、ICAM-1水平明顯高于第3天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腦出血后第14天患者血清MMP-2、ICAM-1水平明顯低于第1天、第3天、第7天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。腦出血后第1天、第3天、第7天患者血清IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腦出血后第14天患者血清IL-6、TNF-α水平明顯低于第1天、第3天、第7天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．2不同時間腦出血周圍水腫體積變化情況腦出血后第1天、第3天、第7天、第14天的腦出血周圍水腫體積分別為(3.04±1.47)mL、(9.62±2.80)mL、(17.48±2.05)mL、(25.61±2.49)mL。腦出血后第3天、第7天、第14天時腦出血周圍水腫體積明顯大于第1d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腦出血后第7天時腦出血周圍水腫體積明顯大于第3d，腦出血后第14天時腦出血周圍水腫體積明顯大于第7天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2．3相關(guān)性分析腦出血后第1天、第3天、第7天、第14天血清MMP-2與ICAM-1呈正相關(guān)(r=0.736、0.702、0.648、0.691，P<0.05)；第1天、第3天、第7天血清MMP-2、ICAM-1與IL-6、TNF-α、腦出血周圍水腫體積呈正相關(guān)(P<0.05)；腦出血后第14天血清MMP-2、ICAM-1與IL-6、TNF-α呈正相關(guān)(P<0.05)，與腦出血周圍水腫體積無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

3 討論

腦出血周圍水腫是腦出血后繼發(fā)性腦損傷的主要表現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用[7-15]。腦出血后早期，顱內(nèi)血腫占位性病變引發(fā)炎性浸潤，黃嘌呤反應(yīng)生成毒性氧自由基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞毒性及血管源性腦水腫[10-11，16-22]。MMP-2能夠降解胞外基質(zhì)中多種活性成分[12]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)時，細(xì)胞因子可在NF-κB、AP-1介導(dǎo)下上調(diào)MMP-2表達(dá)水平，而過表達(dá)的MMP-2可能影響血腦屏障的正常生理功能，導(dǎo)致血管源性腦水腫[13-15，23-35]。ICAM-1是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的黏附因子，影響白細(xì)胞黏附、活化，介導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)[16-19]；正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮中ICAM-1呈低表達(dá)，當(dāng)缺血、缺氧、炎癥反應(yīng)時，ICAM-1表達(dá)明顯上調(diào)[20-23]。外界因素刺激淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞等可產(chǎn)生炎性因子IL-6，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[24-25，36-43]。研究顯示，腦出血患者外周血IL-6含量增加，促進(jìn)抗原生成，激活體內(nèi)免疫應(yīng)答，是反映患者炎癥反應(yīng)程度的主要指標(biāo)[26-28，44-50]。TNF-α是由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的多肽類細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)作用，參與機(jī)體免疫炎癥過程，在腦出血后神經(jīng)組織中高表達(dá)，可反映患者炎癥反應(yīng)水平[29-32]。

本研究顯示，腦出血后第1天、第3天、第7天，血清MMP-2、ICAM-1水平呈明顯上升趨勢，第14天血清MMP-2、ICAM-1水平明顯下降，低于第1天。提示MMP-2、ICAM-1可能參與了腦出血的病情發(fā)展過程，在發(fā)病初期，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)增加，炎癥因子透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，上調(diào)MMP-2、ICAM-1表達(dá)水平，導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，隨著治療時間的延長病情得到控制，MMP-2、ICAM-1表達(dá)水平逐漸下降。腦出血后第1天、第3天、第7天，血清IL-6、TNF-α水平提升，腦出血損傷腦組織和細(xì)胞，大量分泌巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，產(chǎn)生IL-6、TNF-α等炎癥因子。腦出血后周圍水腫體積逐漸增大，病灶部位受炎癥反應(yīng)刺激，炎性細(xì)胞分泌大量氧自由基，損傷腦組織，增加血腦屏障通透性，最終引發(fā)腦組織周圍水腫。相關(guān)性分析顯示，MMP-2與ICAM-1呈正相關(guān)，提示兩指標(biāo)在腦出血早期腦組織繼發(fā)性損傷中發(fā)揮協(xié)同作用。發(fā)病第1天、第3天、第7天血清MMP-2、ICAM-1與IL-6、TNF-α、腦出血周圍水腫體積呈正相關(guān)，提示MMP-2、ICAM-1可間接反映腦出血患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平，且共同參與了腦組織周圍水腫。臨床工作中聯(lián)合檢測MMP-2、ICAM-1水平有助于評估患者腦出血周圍水腫的嚴(yán)重程度，為治療方案的制定提供參考。

表1 不同時間血清MMP-2、ICAM-1、IL-6、TNF-α水平變化比較

注：與第1天相比，aP<0.05；與第3天相比，bP<0.05；與第7天相比，cP<0.05

表2 腦出血后不同時間各指標(biāo)Pearson相關(guān)性分析