未行透析2型糖尿病腎病血清胱抑素-C與頸動脈內膜中層厚度的關系

劉露露　李青菊　李俊　楊政　穆玉晶

[摘要] 目的 探討未行透析2型糖尿病腎病患者血清胱抑素C（CysC）水平、頸動脈內膜中層厚度（IMT）之間的關系。方法 2014年6月—2018年4月選擇非透析2型糖尿病腎病患者138例為研究對象，采用超聲診斷儀（ PHILIPS IE22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7. 0 MHz） 進行頸動脈檢查，根據IMT將138例非透析2型糖尿病腎病患者隨機分為正常組：CIMT<1.0 mm;增厚組：1.0 mm≤CIMT<1.5 mm;斑塊組：CIMT≥1.5 mm。采用免疫濁度法檢測血清胱抑素-C水平，按胱抑素-C水平分級分為4組，分別為A組≤0.6 mg/L，B組0.6 mg/L ～≤0.7 mg/L，C組0.7 mg/L ～≤0.8 mg/L，D組>0.8 mg/L。 結果 單因素方差分析，未行透析2型糖尿病腎病患者斑塊組水平明顯高于正常組、高于增厚組（P<0.05）;雙向有序列聯表結果：胱抑素-C水平分級在頸動脈內膜中層厚度上差異有統計學意義，兩兩比較，A組與D組，B組與D組，C組與D組均在頸動脈內膜厚度上差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 未行透析2型糖尿病腎病患者心血管事件的高發生率可能與多種因素有關，高水平的血清胱抑素-C可能是未行透析2型糖尿病腎病患者出現心血管事件并發癥的危險因素之一。

[關鍵詞] 未行透析;2型糖尿病腎病;胱抑素-C;頸動脈內膜中層厚度

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2019）05（b）-0192-03

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum cystatin C （CysC） level and carotid intima-media thickness （IMT） in patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods A total of 138 patients with non-dialysis type 2 diabetic nephropathy from June 2014 to April 2018 were enrolled in the study. Carotid artery examination was performed with an ultrasound diagnostic apparatus （PHILIPS IE22 color Doppler ultrasound system， probe frequency 7. 0 MHz）. According to IMT， 138 patients with non-dialysis type 2 diabetic nephropathy were randomly divided into normal groups： CIMT <1.0 mm; thickened group： 1.0 mm≤CIMT<1.5 mm; plaque group： CIMT≥1.5 mm. The levels of serum cystatin-C were detected by immunoturbidimetric method and classified into four groups according to the level of cystatin-C， which were ≤0.6 mg/L in group A， 0.6 mg/L ～≤0.7 mg/L in group B， 0.7 mg/L ～ ≤ 0.8 mg/L in group C， and > 0.8 mg/L in group D. Results One-way analysis of variance， the level of plaque in patients with type 2 diabetic nephropathy was significantly higher than that in normal group and higher than in thickening group（P<0.05）. There were significant differences in carotid intima thickness between group A and group D， group B and group D， group C and group D （P<0.05）. Conclusion The high incidence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetic nephropathy may be related to a variety of factors. High levels of serum cystatin-C may be one of the risk factors for cardiovascular complications in patients with type 2 diabetic nephropathy who have not undergone dialysis

[Key words] No dialysis; Type 2 diabetic nephropathy; Cystatin-C; Carotid intima-media thickness

2型糖尿病患者的心血管事件及死亡風險明顯高于非糖尿病患者，而2型糖尿病患者中約40%患有糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN），DN中過早死亡的主要原因是心血管疾病（CVD），有研究表明頸動脈內膜中層厚度可以預測心血管事件[1]。胱抑素C反映腎功能重要標志物，有研究表明基線時的胱抑素-C可以預測CVD死亡率的增加，而不受腎臟損害和其他傳統危險因素的影響[2]。該文于2014年6月—2018年4月回顧性分析了138例非透析2型糖尿病腎病患者的臨床資料，旨在探討未行透析2型糖尿病腎病患者胱抑素-C與頸動脈內膜中層厚度之間的關系，為早期預測未行透析2型糖尿病腎病患者心血管事件的發生提供依據。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

選取于鄭州大學第二附屬醫院住院治療的未行透析2型糖尿病腎病患者138例，其中男性患者105例，女性患者33例，血肌酐<707 μmol/L且eGFR>10 mL/min，既往及目前未接受血液或腹膜透析治療;根據頸動脈內膜中層厚度及有無斑塊形成，分為正常組48例，CIMT<1.0 mm;增厚組41例：1.0 mm≤CIMT<1.5 mm;斑塊組49例：CIMT≥1.5 mm。按胱抑素C水平分級分為4組，分別為A組≤0.6 mg/L，B組0.6mg/l ～≤0.7 mg/L，C組0.7 mg/L～≤0.8 mg/L，D組>0.8mg/l;入院時搜集糖尿病病程，性別、年齡、糖化血紅蛋白、FPG、胱抑素C、血肌酐等一般資料，測量收縮壓、舒張壓、身高、體重，計算體質指數，通過Cockcroft-Gault公式計算Ccr數值≈eGFR。

1.2? 診斷標準

T2DM均符合中國2型糖尿病防治指南（ 中華醫學會2013年版） 糖尿病腎病： 符合糖尿病腎病防治專家共識（ 中華醫學會2014年版），血肌酐<707 μmol/L且eGFR>10 mL/min，既往及目前未接受血液或腹膜透析治療。排除標準：①其他類型的糖尿病;②合并有其他腎臟疾病的患者（如IgA腎病、膜性腎病等）;③出現大量血尿或肉眼血尿、短期內出現大量蛋白尿或腎病綜合征、GFR快速降低、伴其他系統性疾病或低血壓等與糖尿病不符的臨床表現的患者;④合并嚴重心律失常QT延長、急性心肌梗死心功能III 級以上者。

1.3? 一般指標檢查

采用超聲診斷儀（PHILIPS IE22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.0 MHz） 進行頸動脈檢查 觀察頸內動脈、頸外動脈、頸總動脈、頸內外動脈分叉處，測量CIMT及觀察有無斑塊存在。3組研究對象均禁食10 h后，于次日早晨空腹抽取肘正中靜脈血2 mL，采用免疫濁度法檢測血清胱抑素-C水平，采用離子交換高壓液相色譜法 測定HbA1c，全自動生化儀（Olympus AU5800，北京萬泰有限公司） 檢測空腹血糖（FBG）血肌酐、血尿酸、總膽固醇（TC）甘油三酯（TG）高密度脂蛋白（HDL-c）低密度脂蛋白（ LDL-c）等。

1.4? 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，行t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 3組各觀察指標的比較

正常組、增厚組、斑塊組的比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2? 不同胱抑素-C水平分級組間與IMT之間的關系

不同胱抑素-C水平分級組間與IMT之間的關系，見表2。

2.3? 結果分析

一般資料分析（見表1），應用單因素方差分析，IMT正常組、增厚組、斑塊組在年齡、糖尿病病程、空腹血糖、Ccr、甘油三酯、胱抑素-C水平之間的差異有統計學意義（P<0.05），其中在胱抑素-C水平上，正常組與斑塊組、增厚組與斑塊組比較差異有統計學意義（P<0.05），斑塊組胱抑素-C平均水平為（1.53±1.14）mg/L，高于正常組（1.03±0.90）mg/L、增厚組（1.03±0.90）mg/L（P<0.05），而正常組與增厚組比較差異無統計學意義（P>0.05）。根據胱抑素-C水平分級分為4組，應用雙向有序列聯表，結果顯示，胱抑素-C水平分級在頸動脈內膜中層厚度上差異有統計學意義（P<0.05），組間兩兩比較，A組與D組、B組與D組、C組與D組比較，差異有統計學意義（P<0.05），提示胱抑素-C水平增高，頸動脈內膜中層斑塊發生率增加，胱抑素-C是未行透析2型糖尿病腎病患者頸動脈內膜中層厚度增厚的獨立危險因素。

3? 討論

動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎，大量研究表明動脈粥樣硬化是血管壁對各種損傷的一種異常反應，發病機制尚未完全清楚，有多種機制參與動脈粥樣硬化的發生，炎癥反應、代謝紊亂、慢性應激等都導致血管壁的損傷[3]。而最大頸動脈內膜-中層厚度（和頸內動脈存在斑塊）可預測心血管事件的轉歸[4]。2型糖尿病是所有糖尿病類型中最常見的，糖尿病患者易并發心血管事件，糖尿病腎病的微血管疾病也高發。糖尿病微血管疾病與心腦血管事件存在緊密關系，而終末期腎病是心腦血管疾病的獨立危險因素，所以該研究選擇了未行透析的2型糖尿病腎病患者進行試驗。

胱抑素-C又稱血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，分子量低，僅為13 kDa的低分子量半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，在人類所有有核細胞中以穩定速率產生的，通過腎小球濾過清除，由于其分子小，能夠自由地穿過腎小球，可較理想的評價腎小球濾過功能[5]。國內有研究證實血清 胱抑素-C能更敏感 、特異地反映早期腎臟損傷 ，是輕中度腎臟損害理想的診斷指標[6]。最近的兩項前瞻性研究發現，基線時的胱抑素-C可以預測CVD死亡率的增加，而不受腎臟損害和其他傳統危險因素的影響。這些研究結果表明，胱抑素-C可能比白蛋白尿和基于Cr的eGFR在2型糖尿病無顯性腎病患者中更有臨床應用價值[7]。回顧性研究了未行透析2型糖尿病腎病患者血清胱抑素-C水平與IMT之間的關系。IMT正常組、增厚組、斑塊組在年齡、糖尿病病程、空腹血糖、Ccr、甘油三酯、胱抑素-C水平之間的差異有統計學意義（P<0.05），校正混雜因素后隨著胱抑素-C水平增高，頸動脈內膜中層斑塊發生率增加，胱抑素-C是未行透析2型糖尿病腎病患者頸動脈內膜中層厚度增厚的獨立危險因素。

有基礎研究表明半胱氨酸蛋白酶和胱抑素-C在動脈平滑肌細胞和巨噬細胞中高度表達。血管重塑是通過蛋白水解酶降解細胞外基質，當動脈粥樣硬化時，誘發炎癥反應，多種生長因子和細胞因子刺激組織蛋白酶高度表達，蛋白酶抑制劑通過調節蛋白酶活性在動脈壁重塑中起作用，而胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶最豐富的抑制劑，動脈粥樣硬化時胱抑素-C水平隨之增高。這也基礎理論上證明血清胱抑素-C水平增高可預測動脈粥樣硬化等。

該研究認為在未行透析2型糖尿病腎病患者中血清胱抑素-C水平是頸動脈內膜中層厚度增厚及斑塊形成的獨立危險因素之一，可以通過觀察血清胱抑素-C水平預測心血管事件的轉歸。但該研究為橫斷面回顧性研究，且入選樣本量較少，仍需進一步的前瞻性的隊列研究進一步驗證我們的結論。

[參考文獻]

[1]? 田國祥. 頸動脈壁內膜-中層厚度與心血管事件[J]. 中國循證心血管醫學雜志， 2011（3）：203.

[2]? Ji H H， Choi E H， Lim J S， et al. Serum cystatin C levels are associated with asymptomatic peripheral arterial disease in type 2 diabetes mellitus patients without overt nephropathy[J]. Diabetes Research & Clinical Practice， 2015， 108（2）：258-264.

[3]? 劉俊田. 動脈粥樣硬化發病的炎癥機制的研究進展[J]. 西安交通大學學報：醫學版，2015（2）：141-152.

[4]? 王生余， 曾彩虹， 劉志紅. 血清胱抑素C—評價腎功能的新指標[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志， 2006， 15（4）：366.

[5]? 曹忠帥， 閆峰， 馬淑紅.血清胱抑素C（CysC）對輕中度腎損傷的診斷價值[J].中國實驗診斷學，2013，17（8）：1443-1445.

[6]? Lohoefer F，Reeps C，Lipp C，et al.Quantitative expression and localization of cysteine and aspartic proteases in human abdominal aortic aneurysms[J].Experimental & Molecular Medicine， 2014， 46（5）：e95.

[7]? Eriksson P， Deguchi H， Samnegrd A， et al. Human Evidence That the Cystatin C Gene Is Implicated in Focal Progression of Coronary Artery Disease[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology， 2004， 24（3）：551.

（收稿日期：2019-02-21）