無針接頭對中心靜脈置管患者相關并發癥影響的Meta分析

劉慧瑩，張志剛，馬 琳，楊 彥，張彩云，田金徽

(1. 蘭州大學護理學院護理系，甘肅 蘭州 730000； 2. 蘭州大學第一醫院重癥醫學科，甘肅 蘭州 730000； 3. 蘭州大學第一醫院護理部，甘肅 蘭州 730000； 4. 蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心，甘肅 蘭州 730000)

中心靜脈置管術是通過上、下腔靜脈的分支，經過各種途徑插入導管，使導管的前端到達上、下腔靜脈的根部，該技術被廣泛應用于休克、急性腎衰竭等危重患者的治療。但在中心靜脈導管置管期間，尤其是免疫力低下患者和危重患者導管相關血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)、靜脈炎和導管堵塞等并發癥仍然是持續存在的一個問題[1-3]。通常在中心靜脈置管的患者中，血栓性導管堵塞的發生率約為25%[4]；CRBSI在醫院菌血癥中所占比率高達20%～30%[5]；在美國重癥監護病房(ICU)死亡患者中，因CRBSI導致死亡者占12%～25%[6]。并發癥既增加患者的住院成本，又延長患者的住院時間[1-2]，甚至導致患者的死亡。無針接頭最初被用于預防醫護人員的針刺傷[7]，但在使用過程中發現，其不僅可避免針頭的使用和針刺傷，也利于與輸液管道斷開，減少導管堵塞的發生，避免靜脈輸液治療的中斷和抗血栓藥物的使用，可降低CRBSI的風險[8]。本研究就無針接頭對中心靜脈置管患者相關并發癥的影響進行Meta分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型:國內外公開發表的無針接頭對經外周靜脈穿刺置入中心靜脈導管(PICC)/經皮穿刺置入中心靜脈導管(central venous catheterization, CVC)影響的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用分配隱藏或盲法；(2)研究對象:PICC/CVC置管的患者；(3)干預措施：試驗組接受無針接頭，對照組接受肝素帽或其他接頭；(4)結局指標：主要指標為CRBSI發生率、回血發生率和堵管率，次要指標為靜脈炎發生率、針刺傷發生率和拔管發生率；(5)相關定義：CRBSI按美國疾病控制與預防中心(CDC)2011年制定的《血管內導管相關感染預防指南》[9]中的診斷標準；回血指PICC/CVC體外部分出現了血性液體；堵管判斷標準為輸液時液體滴速減慢或停止，經調整體位后輸入仍不暢，用注射器回抽無回血，拔管后導管內有血栓形成。

1.2 排除標準 (1)會議論文、文摘；(2)非中、英文文獻；(3)僅比較同一種接頭不同形式的研究。

1.3 檢索策略 以主題詞與自由詞相結合的方式檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(Wanfang Database)、PubMed、Embase、Web of Sience 和 The Cochrane Library，檢索時間為建庫至2018年3月。中文檢索詞:肝素帽、輸液接頭、正壓接頭、無針密閉、無針接頭、肝素帽。英文檢索詞：needleless connector、mechanical valve*、needleless valve、venous access。

1.4 文獻篩選和資料提取 所有文獻均導入EndnoteX 7軟件,由2名研究人員根據納入和排除標準對檢索后文獻標題和摘要進行獨立初篩，并對初步納入的文獻閱讀全文后再次進行篩選。如遇分歧，則通過討論或由第3名研究者仲裁解決。一名研究者根據預先設計的資料提取表提取相關資料，另一名研究者進行復核。資料提取的主要內容包括：納入研究的基本信息(包括作者、發表日期)，研究對象的基線特征(包括樣本量、平均年齡、患者類型)，干預措施和干預頻次，結局指標。

1.5 文獻質量評價 納入研究的質量評價由2名研究者獨立評價后進行交叉核對，如有分歧，通過協商或通過第三方達成共識。2名研究者按照Cochrane評價手冊5.1.0版[10]的評價標準對納入文獻的質量進行獨立評價，評價條目包括：隨機序列的產生，分配隱藏，參與者及研究者盲法，結果測評者盲法，結局指標完整性，選擇性報告研究結果，其他偏倚來源。針對每個條目作出“低風險”、“不清楚”、“高風險”的判斷。完全符合上述標準，提示發生各種偏倚的風險較低；部分滿足上述標準，發生偏倚的風險為中度；完全不滿足上述標準，發生偏倚的風險較高。

1.6 統計學分析 應用Stata 12.0軟件進行Meta分析，結局指標采用相對危險度(relative risk，RR)為效應指標，并計算效應量95%的置信區間(confidence interval，CI)。通過I2檢驗評價研究間的異質性，若P>0.05，I2≤50% ，以固定效應模型合并；若P≤0.05，I2>50%，提示研究間存在異質性，對可能導致異質性的因素進行敏感性分析和亞組分析，分析其異質性來源，若結果仍不同質則采用隨機效應模型進行合并分析。以CRBSI發生率、回血率和堵管率為指標進行漏斗圖分析，采用Egger’s法定量評價文獻發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到文獻3 325篇，其中PubMed 688篇、Web of Science 478篇、The Cochrane Library 760篇、Embase 723篇、CBM 167篇、CNKI 216篇、Wanfang Database 282篇，通過其他資源補充獲得相關文獻11篇。最終納入29篇[11-39]4 052例患者，包括試驗組2 031例，對照組2 021例。見圖1、表1。

2.2 文獻質量評價 隨機序列的產生，所有研究均提到采用隨機分組，9篇文獻[11,15-16,20-24,28]提到具體的分組方法。所有研究均未提及是否采用盲法，從分組例數及結果報告例數判斷，29篇文獻均無失訪，數據完整性好，均無選擇性報告研究結果。質量評價見圖2。

圖1無針接頭對中心靜脈置管患者相關并發癥影響Meta分析文獻篩選流程圖

Figure1Flow chart of literature screening for Meta-analysis on effect of needleless connector on CVC-rela-ted complications in patients

表1無針接頭對中心靜脈置管患者相關并發癥影響Meta分析納入文獻的基本特征

Table1Basic characteristics of included literatures for Meta-analysis on effect of needleless connector on CVC-related complications in patients

納入研究研究對象類型例數(T/C)年齡(歲,T/C)干預措施TC干預頻次(T/C)測量指標Zhang[11](2017)老年腫瘤80/8068.8±7.90/71.00±7.67ab未提供①③④Oto[12](2011)ICU31/3364ac未提供③Yébenes[13](2004)ICU139/13955.3±19.0/58.7±18.0ac72 h更換接頭1次③于丹丹[14](2017)未提供60/6064.2±8.5/63.7±8.8ab未提供①②④⑤楊靜[15](2017)血液透析50/5056.79±5.56/58.22±6.01ab未提供①②③⑥謝可[16](2017)血液透析30/3053±14/54±13ab未提供①②④⑥張燕梅[17](2016)未提供88/8857±11.2/55±12.8ab未提供①②姚榮芳[18](2016)未提供25/2515 min～2 dab未提供①戴田[19](2016)肝硬化90/9066.1±15.9/62.1±18.2ab未提供①②張萍[20](2015)血液病260/2605.5±2.3ab未提供①②③徐雪芳[21](2015)未提供113/11351.38±6.39ab未提供③凌智聰[22](2015)腫瘤45/4556.03±12.38/55.67±12.13ab7 d更換1次①③④⑥袁海燕[23](2015)ICU100/10056.10±10.30/55.20±9.80ab未提供③張玲[24](2014)腫瘤30/3051.1±11.2ab2 w更換1次/1 w更換1次①②④王玫[25](2014)腫瘤73/6762.15±5.31/61.28±5.09ab7 d更換1次接頭①②③⑥王春霞[26](2014)未提供33/3351.2ab7 d更換1次接頭①②③

續表1 (Table 1， Continued)

T：實驗組；C：對照組;GTT：妊娠滋養細胞腫瘤患者；①:堵管發生率；②:回血發生率；③:CRBI感染發生率；④:靜脈炎發生率；⑤:針刺傷發生率；⑥:拔管發生率；a：無針接頭；b：肝素帽；c：三通接頭

圖2無針接頭對中心靜脈置管患者相關并發癥影響Meta分析納入研究的質量評價

Figure2Quality evaluation of included studies for Meta-analysis on effect of needleless connector on CVC-related complications in patients

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CRBSI發生率 18篇文獻[11-13,15,20-23,25-26,28-34,37]比較了兩組患者CRBSI發生率，異質性檢驗P=0.66，I2=0，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，無針接頭組CRBSI發生率低于對照組(RR=0.25，95%CI:0.18～0.35)，差異有統計學意義(P<0.001)。鑒于對照組中納入的研究不同，進行亞組分析結果顯示，2篇文獻[12-13]報告了無針接頭組和三通接頭組CRBSI發生率，研究對象為ICU的患者，異質性檢驗P=0.753，I2=0，采用固定效應模型合并，兩組CRBSI發生率差異有統計學意義(RR=0.19，95%CI:0.06～0.62，P<0.001)；16篇文獻[11,15,20-23,25-26,28-34,37]報告了無針接頭組和肝素帽組的CRBSI發生率，無針接頭組共1 277例，發生CRBSI 37例，肝素帽組共1 269例，發生CRBSI 151例，異質性檢驗P=0.58、I2=0，采用固定效應模型合并，兩組CRBSI發生率差異有統計學意義(RR=0.26，95%CI:0.19～0.36，P<0.001)，使用無針接頭可以降低患者CRBSI的發生率。見圖3。

2.3.2 堵管發生率 24篇文獻[11，14-20,22,24-30,32-39]比較了無針接頭組和肝素帽組的堵管發生率,異質性檢驗P=0.201，I2=19%，采用固定效應模型合并，兩組患者堵管發生率差異有統計學意義(RR=0.17，95%CI:0.13～ 0.23，P<0.001)，使用無針接頭可以降低中心靜脈置管患者堵管發生率。見圖4。

2.3.3 回血發生率 15項研究[14-17,19-20,24-28,30,35,37,39]比較無針接頭和肝素帽的回血發生率，異質性檢驗P=0.684，I2=19%，采用固定效應模型合并，Meta分析結果顯示，差異具有統計學意義(RR=0.11，95%CI: 0.08～0.15，P<0.001) ，使用無針接頭可降低中心靜脈置管患者回血發生率。見圖5。

圖3 中心靜脈置管患者使用不同封管接頭CRBSI發生率的Meta 分析結果

圖4 中心靜脈置管患者使用不同封管接頭堵管發生率的Meta 分析結果

圖5 中心靜脈置管患者使用不同封管接頭回血發生率的Meta 分析結果

2.3.4 次要結局指標 6篇文獻[11,14,16,22,24,31]報告無針接頭組和肝素帽組的靜脈炎發生率，異質性檢驗P=0.907，I2=0，采用固定效應模型合并，兩組靜脈炎發生率差異有統計學意義(RR=0.21，95%CI:0.11～0.41，P<0.001 )，使用無針接頭可以降低中心靜脈置管患者靜脈炎發生率。5篇文獻[14,27-28,30,37]比較無針接頭和肝素帽的針刺傷發生率，異質性檢驗P=0.968，I2=0 ，采用固定效應模型合并，分析結果顯示，差異具有統計學意義(RR=0.12，95%CI:0.03～0.43，P=0.001) ，使用無針接頭可降低中心靜脈置管患者針刺傷發生率。6篇文獻[15-16,22,25,28,33]比較無針接頭和肝素帽的拔管發生率，異質性檢驗P=0.815，I2=0，采用固定效應模型合并，分析結果顯示，差異具有統計學意義(RR=0.100，95%CI:0.038～0.259，P<0.001) ，使用無針接頭可降低中心靜脈置管患者拔管發生率。

2.3.5 敏感性分析 本研究通過改變模型為隨機效應模型及通過對CRBSI發生率、回血發生率和堵管發生率三個結局指標的納入文獻隨機剔除后進行敏感性分析，結果顯示，使用無針接頭可降低CRBSI發生率、回血發生率和堵管發生率。兩次結果基本一致，提示本研究得出的結果可靠。

2.4 發表偏倚 當Meta分析的文獻篇數≥10篇時，應用Stata 12.0軟件進行Egger’s檢驗并采用漏斗圖進行發表偏倚的判斷。對本研究結局指標CRBSI發生率進行分析，結果顯示P<0.001 ，漏斗圖兩側分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性，見圖6。對本研究結局指標回血發生率進行分析，結果顯示P=0.586，漏斗圖兩側分布對稱，存在發表偏倚的可能性小，見圖7。對本研究結局指標堵管發生率進行分析，結果顯示P=0.002 ，漏斗圖兩側分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性，見圖8。

圖6 基于中心靜脈置管患者CRBSI發生率的Meta分析漏斗圖

Figure6Funnel plot of Meta-analysis based on incidence of CRBSI in patients with CVC

圖7 基于中心靜脈置管患者回血發生率的Meta分析漏斗圖

Figure7Funnel plot of Meta-analysis based on incidence of blood return in patients with CVC

圖8 基于中心靜脈置管患者堵管發生率的Meta分析漏斗圖

Figure8Funnel plot of Meta-analysis based on incidence of catheter occlusion in patients with CVC

3 討論

PICC、CVC以及埋藏式輸液港、隧道式導管及淺靜脈留置針在靜脈輸液中應用廣泛。目前，臨床上一般選用肝素帽或無針接頭作為PICC/CVC的封管接頭，在中心靜脈置管患者中，血液回流并凝固到導管中是導管完全堵塞的常見原因之一[40]，而纖維蛋白、血液成分和生物膜的積聚，則是細菌生長的培養基，血栓形成與患者CRBSI風險增加有關，導管堵塞和感染又是拔管的兩個主要原因。因此，本次Meta分析重點關注了輸液接頭對PICC及CVC并發癥的影響。

本文最終納入27篇[11,14-39]無針接頭和肝素帽比較的文獻，2篇[12-13]無針接頭和三通接頭比較的文獻均為RCT，多為近年發表，文獻偏倚風險評估中是否采用盲法和分配隱藏不清楚，無失訪和選擇性報告。Meta分析結果顯示，使用無針接頭中心靜脈置管患者CRBSI發生率(RR=0.25，95%CI:0.18～0.35)、堵管發生率(RR=0.17，95%CI:0.13～ 0.23)、回血發生率(RR=0.11，95%CI: 0.08～0.15)、靜脈炎發生率(RR=0.21，95%CI:0.11～0.41)、針刺傷發生率(RR=0.12，95%CI:0.03～0.43)及拔管發生率(RR=0.100，95%CI:0.038～0.259)均低于肝素帽/三通接頭組，差異有統計學意義(P<0.01)。Yébenes等[13]研究發現，在重癥患者中，無針連接器有利于預防CRBSI的發生，與本研究結果一致。范燕華等[41]Meta分析結果顯示，無針接頭可以降低患者堵管和靜脈炎的發生率，與本研究結果一致，但其選題角度重點關注的是淺靜脈留置針患者的堵管和靜脈炎的發生率，而未對無針接頭在PICC及CVC中的應用效果進行循證研究，本研究能補充上述Meta分析的不足之處。

無針接頭在降低PICC/CVC并發癥方面優于肝素帽，可能原因為：(1)肝素帽表面凹凸不平，不利于消毒清潔；無針接頭表面光滑平整，易于消毒，節省操作時間，細菌不易定植。(2)肝素帽輸液封管時使用頭皮針反復穿刺，導致橡膠脫落造成堵塞或形成輸液微粒污染引起靜脈炎，同時導致感染和護士針刺傷的風險增加[42-43]；而無針接頭在輸液接頭拔出后，可自動封閉，防止血液回流，減少導管堵塞的發生。(3)無針接頭具有通透的可視性，便于臨床醫護人員觀察流體路徑和直接判斷沖管及封管的功效，因其通暢的流體通路和全密閉設計，減少了細菌在接頭處的附著污染，降低了患者血管導管相關的感染率。(4)無針接頭內部幾乎無殘余腔，肝素帽的殘留腔較大，易滯留空氣，若患者胸內壓增高，空氣被壓縮導致血液回流。(5)無針接頭可用生理鹽水封管，無需肝素封管的特性，利于輸液安全。在ICU患者中，使用三通接頭患者CRBSI發生率比使用無針接頭高，可能與三通接頭的注射端口較多且使用頻繁有關。因注射口是微生物污染的主要部位，注射表面未受到保護，微生物可以從腔外遷移到導管腔內，最終可能傳播到血液中。

本研究尚存在一定的局限性，Meta分析中未顯示PICC/CVC有異質性，故未將PICC/CVC進行分層分析；由于缺少相關經濟學數據，本研究只重點關注了無針正壓接頭對PICC及CVC并發癥的影響，未對各種接頭的成本效益進行評價。未來試驗的設計應嚴格按照RCT的方法設計、實施，并按照CONSORT標準報告開展不同接頭間比較的RCT，也可在評價臨床應用效果基礎上進行成本效益和患者滿意度方面的研究。