人巴貝西蟲病1例報告并文獻復習

李顯勇

(內江市第二人民醫院感染科，四川 內江 641000)

巴貝西蟲病是一種由蜱蟲叮咬及輸血傳播的巴貝蟲屬原蟲寄生于哺乳動物紅細胞內的人畜共患病。1957年報道的人巴貝西蟲病例，是南斯拉夫一例脾切除術后的農民。1969年美國馬薩諸塞州南塔克特島報道第一例免疫功能低下患者巴貝西蟲感染，此后美洲、歐洲、亞洲及國內相繼有少量個案報道。2011—2014年黑龍江省牡丹江市發現了48例人巴貝西蟲感染[1]，之后我國云南、內蒙、浙江、山東、臺灣等地均有散在病例報道[2]。因該疾病病情多較重，病死率較高，且國內臨床資料報道并不多，臨床醫生對該疾病的認識不足[3]。故筆者將臨床診療中遇見的1例人感染巴貝西蟲病的臨床診治過程整理報告如下。

1 病歷資料

患者，男性，43歲，四川內江人，建筑工人，發病時在福建建筑工地工作。以“發熱13 d，排醬油樣小便11 d”于2017年12月19日入院(C醫院)。入院前13天，患者無明顯誘因出現發熱，當時未測量體溫，無畏寒、寒戰癥狀，感覺乏力，無頭暈、頭痛、身痛，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛等癥狀，在家自行服用“感冒沖劑”3 d，具體不詳，期間出汗后體溫降至正常，但發熱反復，未測量體溫。11天前開始排醬油樣小便，伴身黃、眼黃，無尿頻、尿急、尿痛、腰痛等癥狀，未重視未就診。9天前再次發熱，無畏寒、寒戰，仍排醬油樣小便、身黃、眼黃、乏力，就診于福建省某縣人民醫院(A醫院)，測量體溫39.8℃，查血常規：白細胞計數(WBC)14.0×109/L，中性粒細胞百分比(NEUT%)40.8%，紅細胞計數(RBC)4.76×1012/L，血紅蛋白(Hb)148 g/L，血小板(PLT)92×109/L，C反應蛋白(CRP)154 mg/L。生化：總膽紅素(TBil) 60.1 μmol/L，直接膽紅素(DBil) 20.8 μmol/L，間接膽紅素(IBil)30.9 μmol/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)105 U/L。尿常規：隱血+++，膽紅素+++，尿膽原+，酮體+；泌尿系彩超示：左腎輕度積水，左側輸尿管上段輕度擴張、雙腎結石、前列腺稍大，考慮藥物性溶血、脾切除術后，予以地塞米松、頭孢噻肟鈉抗炎抗感染治療，以及保肝、止血對癥處理，仍反復發熱，體溫波動在36.0℃～39.5℃，熱型不規則，出汗后體溫可降至正常，仍排醬油樣小便，眼黃、身黃、乏力，伴活動后胸悶、氣促，休息后可緩解，夜間可平臥休息。4天前為進一步診治就診于福建省當地市人民醫院(B醫院)，查血常規WBC 27.12×109/L，NEUT% 35.9%，RBC 2.89×1012/L，Hb 94 g/L，PLT 183×109/L，CRP 83.9 mg/L，生化：TBil 55.2 μmol/L，DBil 12.7 μmol/L，IBil 42.5 μmol/L，AST 153 U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 54 U/L，降鈣素原(PCT) 0.408 ng/mL，凝血：PT 13.0 s,Fbg 4.10 g/L，D-二聚體0.66 mg/L，3P實驗陰性，血漿B型鈉尿肽(BNP)、肌鈣蛋白正常。尿含鐵血黃素測定陽性，乙肝標志物示：HBcAb(+)，余陰性,丙肝、梅毒、艾滋病檢測陰性；免疫球蛋白G 13.70 g/L，免疫球蛋白M 1.11 g/L，免疫球蛋白A 1.72 g/L，補體C3 0.69 g/L，補體C4 0.247 g/L，抗人球蛋白實驗陰性，胸部+泌尿CT：左肺下結節，雙肺多發條索影，左腎盂輕度擴張，前列腺鈣化灶，脾切除術后。考慮為感染性發熱、溶血性貧血，予以頭孢哌酮/舒巴坦、替考拉寧抗感染,保肝和堿化尿液等治療后，尿色較前有減輕，仍有發熱，體溫波動在36.0℃～39.3℃，熱型不規則，出汗后體溫均可降至正常，眼黃、皮膚黃染、乏力無好轉，活動后胸悶、氣喘，休息后可緩解。復查血常規：(2017年12月17日)WBC 15.91×109/L，N 43.7%，RBC 1.90×1012/L，Hb 67 g/L，PLT 208×109/L，1天前血涂片示“瘧原蟲”，故為進一步診治轉入福建省當地教學醫院(C醫院)。發病以來，病人精神、睡眠欠佳，食欲食量變差，小便如醬油色，大便正常，體重無明顯減輕。既往史：4個月余前有前往廣東深圳市工作，3個月余前有前往湖南省工作。40天前因“重物砸傷致左側腹部及左肩部疼痛”，就診于A醫院，考慮脾破裂，左肩部軟組織損傷，予脾切除手術，手術順利，期間有輸注B型RH陽性紅細胞6單位，術后患者恢復較好，現感左肩部輕微疼痛。無高血壓、糖尿病、冠心病等病史，無乙型肝炎、肺結核、傷寒等傳染病史，無心、腦、肺、腎等重要臟器疾病史，無食物、藥物過敏史，預防接種史不詳。近期無肝炎接觸史，無損肝藥物史，無不潔飲食史，近期有否特殊蚊蟲叮咬史不明確。出生地內江無地方病、特殊傳染病、流行病流行。否認有家族性遺傳病史。體格檢查：體溫 36.9℃，心率 102次/分，呼吸 22次/分，血壓 127/93 mmHg，體重65 kg，發育正常，營養良好，神志清楚，對答切題，自動體位，檢查合作。全身皮膚黏膜輕度黃染，未見皮疹及出血點，未見肝掌及蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未觸及腫大，頭顱無畸形，五官正常，眼瞼無水腫，雙眼球運動自如，眼結膜蒼白，雙側鞏膜有輕度黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。心率102次/分，胸部正中及左中腹部可見兩條呈垂直分布，均長約10 cm陳舊性手術瘢痕，余無陽性體征。入院后輔助檢查(2017-12-19)：血常規 WBC 22.47×109/L，NEUT% 50.1%，N 11.26×109/L，RBC 1.98×1012/L，Hb 76 g/L，PLT 335×109/L，CRP 67.66 mg/L；凝血：PT 14.6 s，Fbg 4.77 g/L。血型B型、RhD陽性,紅細胞抗體檢查陰性；血生化：TBil 63.2 μmol/L，DBil 21.7 μmol/L，IBil 41.5 μmol/L，AST 112 U/L，ALT 52 U/L，GGT 33 U/L，TBA 21.9 umol/L，ALB 30 g/L，K 2.81 mmol/L，鈣2.00 mmol/L，尿素7.8 mmol/L，肌酐67 μmol/L，尿酸156 μmol/L，葡萄糖4.84 mmol/L，甘油三酯5.97 mmol/L，總膽固醇4.2 mmol/L，血漿乳酸3.5 mmol/L，LDH 830 U/L，PCT 0.408 ng/mL。血瘧原蟲檢查：非惡性瘧原蟲乳酸脫氫酶陰性,惡性瘧原蟲乳酸脫氫酶陰性；血漿魚精蛋白副凝集試驗3P實驗陰性；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性檢測：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性1.19 g/L；半乳甘露聚糖檢測(GM)真菌1、3-β-D葡聚糖77.9 pg/mL，半乳甘露聚糖0.71；乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒檢測陰性；流行性出血熱抗體、鉤端螺旋體抗體陰性；TORCH：巨細胞病毒IgG陽性,風疹病毒IgG陽性;EB病毒DNA定量：未檢測到病毒；巨細胞病毒DNA定量：未檢測到病毒；自身抗體檢查：抗核抗體胞漿顆粒性1∶320；抗線粒體抗體弱陽性；抗gp210抗體弱陽性；余陰性；尿常規：葡萄糖3 mmol/L，隱血+++；尿蛋白弱陽性，抗壞血酸1+ mmol/l；尿血紅蛋白定性陽性；糞便蛔蟲、鉤蟲、饒蟲、絳蟲、血吸蟲蟲卵檢查陰性。心電圖檢查示：竇性心動過速；全腹部彩超示：(1)右肝厚徑增大伴肝內回聲粗，請結合臨床；(2)膽囊縮小；(3)脾切除術后；(4)左腎小結石；(5)前列腺增大伴鈣化；(6)胰腺所見部分、右腎雙側輸尿管、雙側腎上腺區、膀胱、下腔靜脈肝后段及腹主動脈所顯示段未見明顯異常聲像；(7)肝門區及腹腔大血管周圍未見明顯腫大淋巴結聲像；(8)未見腹腔積液。CT平掃肺部：(1)雙肺紋理增多、增粗、雙肺見少許斑條影，建議擇期復查；(2)雙側胸膜稍增厚；血巴貝西蟲(BM)核酸實時熒光定量PCR法檢測，結論：巴貝斯蟲核酸陽性(18SrRNA基因檢測陽性)，表明患者感染了巴貝西蟲病原體；血涂片光學顯微鏡檢找到紅細胞內巴貝西蟲(見圖1)。骨髓涂片示感染性骨髓像，成熟紅細胞中出現圓形、小桿狀等多形態紫紅色物質；后經電鏡檢查找到紅細胞內巴貝西蟲。診斷過程：患者近期有脾切除史，有輸血史，有發熱、黃疸、貧血等溶血性貧血的表現，院外兩個醫院相關抗感染對癥治療療效不好，第二所醫院(B醫院)血涂片疑似瘧疾。第三所醫院(C醫院)入院時立即考慮引起紅細胞破壞的常見疾病——瘧疾及少見疾病人巴貝西蟲病的可能，入院初就行血人巴貝西蟲核酸檢測，發現人巴貝西蟲核酸，證實巴貝西蟲的感染。并進一步血涂片、骨髓涂片鏡檢證實。同時行相關引起溶血性疾病的常見病，如瘧疾(瘧疾快速診斷試劑檢測表明血樣為瘧原蟲陰性而排除)、蠶豆病(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性檢測而排除)、紅細胞抗原異常、其他病毒感染等可能引起紅細胞溶血的疾病相鑒別，入院后經上述相關檢查均予以排除。治療過程：入院后予克林霉素(1.2 g，ivgtt，q12h，12月19—25日)、青蒿琥酯(120 mg，iv，qd，12月19—22日)、羥氯喹(0.4 g，qd，12月22—25日)、阿托伐醌(750 mg，bid)，聯合阿奇霉素片(0.5 g，qd，2017年12月25日—2018年1月15日)抗巴貝西蟲治療；及對癥處理。2017年12月30日患者體溫恢復正常，稍感乏力，無明顯活動后胸悶、氣喘癥狀，食欲好轉，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹癥狀，無咳嗽、咳痰，尿色黃染癥狀好轉，大便正常。體格檢查：全身皮膚鞏膜輕度黃染，雙側眼瞼及口唇蒼白較前改善；之后黃疸逐漸消退、乏力癥狀逐漸好轉。2018年1月11日復查血常規示：WBC 8.9×109/L， RBC 2.5×1012/L，Hb 95 g/L，PLT 228×109/L；復查肝功能示：TBil 19.1 μmol/L，DBil 8.1 μmol/L，IBil 11.1 μmol/L，

AST 45 U/L，ALT 43 U/L，GGT 52 U/L，TBA 10.5 μmol/L，ALB 34 g/L。2018年1月1、5、11日三次外周血涂片顯微鏡鏡檢均未找到巴貝西蟲。2018年1月15日患者乏力、尿黃、身黃癥狀基本消退，病情好轉出院。院外患者未再服用阿托伐醌聯合阿奇霉素。2018年3月初其再次出現醬油樣小便、眼黃、身黃、乏力、活動后氣促癥狀，無明顯發熱癥狀。2018年3月22日再次前來住院(C醫院)，體格檢查示：皮膚鞏膜中度黃染、瞼結膜蒼白。輔助檢查示：血常規WBC 12.87×109/L，NEUT 77%；N 9.91×109/L，RBC 1.87×1012/L，Hb 58 g/L，PLT 259×109/L，CRP 65.25 mg/L，肝功能及血生化：TBil 87.1 μmol/L，DBil 25.7 μmol/L，IBil 61.4 μmol/L，AST 142 U/L，ALT 71 U/L，GGT 34 U/L，ALB 28 g/L，Na 136 mmol/L，鈣1.89 mmol/L，尿素8.0 mmol/L，肌酐52 μmol/L，尿酸194 μmol/L，血漿乳酸2.9 mmol/L。血液巴貝西蟲鏡檢檢查：紅細胞內找到巴貝西蟲；核酸檢查巴貝西蟲核酸陽性；考慮上次出院患者院外未服用阿托伐醌及阿奇霉素，治療時間是否不夠長，巴貝西蟲殺滅可能不徹底。再次給予奎寧(600 mg，tid)+克林霉素(1.2 g，ivgtt，q12 h)治療10 d，10天后復查血液巴貝西蟲鏡檢及核酸檢查：紅細胞內未找到巴貝西蟲；核酸檢查巴貝西蟲核酸陰性。繼續阿托伐醌(750 mg，bid)+阿奇霉素片(0.5 g，qd)治療21 d，每周血液巴貝西蟲鏡檢及核酸檢查：紅細胞內未找到巴貝西蟲，核酸檢查巴貝西蟲核酸陰性，2018年4月23日檢查肝功能基本恢復正常，輕度貧血。出院后給予休息、飲食調理，1個月后回訪未再發病。

圖1患者血涂片顯微鏡鏡檢結果(紅細胞內見巴貝西蟲，吉姆薩染色)

Figure1Microscopic examination result of blood smear of patient (Babesia protozoa found in erythrocytes, Giemsa staining)

2 討論

巴貝西蟲病是由巴貝蟲屬、紅細胞內寄生的血液原蟲，通過蜱類媒介感染或輸血感染所致的一種動物源性疾病。巴貝西蟲是一種永久性寄生蟲，不能離開動物宿主而獨立生存于自然界，其寄生處是蜱或易感動物體的紅細胞內，主要侵染犬、牛、馬類等脊椎動物，人體偶爾也成為宿主。人體通過蜱蟲叮咬或輸注含巴貝西蟲的紅細胞而被感染，此例患者是蜱蟲叮咬還是輸注紅細胞懸液而感染無從確證。美國巴貝西蟲感染高發地區獻血者血清流行病學調查結果顯示，東北部康狄涅格州地區正常人群血液巴貝西蟲發現率為0.3%[4]。

人巴貝西蟲病的臨床癥狀與患者的免疫狀態、感染的巴貝西蟲種類有關。典型癥狀在感染后1～4周出現，以發熱(多為間歇熱)、寒戰、頭痛、血小板減少、輕到中度溶血性貧血為特征，全身癥狀包括非特異性不適、肌痛、厭食和嗜睡，急性發病時頗似瘧疾。免疫低下患者可出現高熱，嚴重貧血，氣短，乏力，全身酸痛及溶血引起的血紅蛋白尿或黃疸。嚴重者可累及中樞神經系統，或者繼發充血性心力衰竭、彌散性血管內凝血、腎衰竭、呼吸窘迫綜合征等嚴重并發癥而死亡[5-6]。

免疫功能低下，如脾切除、惡性腫瘤、移植及人類免疫缺陷病毒感染等是人巴貝西蟲病的高危因素。隨著人口老齡化，高齡伴有充血性心力衰竭，慢性阻塞性肺疾病、酗酒或合并萊姆病等均是感染的高危因素。

目前應用的檢測手段包括：(1)吉薩姆染色鏡檢(光學顯微鏡檢測)是主要診斷方法，但是檢出率跟檢驗人員經驗相關，靈敏度不高，特異性不強，容易出現漏檢、錯檢[7]。(2)間接免疫熒光抗體實驗(IFAT)，不適用于急性診斷，因為特異性抗體通常在發熱和血紅蛋白尿出現1周以后才能被檢測到。(3)聚合酶鏈反應(PCR)，耗時短，敏感性高，檢測到巴貝西蟲DNA提示寄生蟲血癥，連續監測到DNA說明持續感染，此方法為巴貝西蟲病的檢測、鑒定及基因分析提供了快速、有效的技術支持[8]。(4)抗體檢測：IgM抗體檢測，>1∶64提示急性感染，特異性IgG抗體在急性和慢性巴貝西蟲病感染的患者中均可以檢測到。

大多數人巴貝西蟲病患者輔助檢查表現不特異，可以出現膽紅素及肝酶、LDH、CRP升高，貧血，PLT減少。

瘧疾也可以看到紅細胞內的環形物，是巴貝西蟲感染的一個重要鑒別診斷。本病例血涂片鏡檢可見，約70%的紅細胞內寄生了1～4個似惡性瘧原蟲環狀體的蟲體；用田鼠巴貝蟲特異性引物PCR擴增到陽性條帶，經過BLAST序列比對與田鼠巴貝蟲的同源性為99%，故可確診為人巴貝西蟲病。形態學光學顯微鏡是線索，核酸檢測和電鏡檢測是診斷的決定性因素[9]。

人巴貝西蟲病若不治療，可因累及中樞神經系統，或者繼發充血性心力衰竭、彌散性血管內凝血、腎衰竭、呼吸窘迫綜合征等嚴重并發癥而死亡，并且目前缺乏有效的預防性抗生素，疫苗尚未研制成功。紐約州一項研究，139例巴貝西蟲(基因型B.microti)感染者，25%住院治療，6.5%死亡，平均在臨床癥狀出現12～14 d后才開始應用適當的抗生素進行治療[10]。及時、正確地選擇適當的治療方式和方法非常重要。目前主要的治療措施包括：(1)對癥療法，高熱、劇痛者予以解熱、鎮痛處理。明顯溶血者，可予輸血對癥處理。注意休息、飲食易消化。(2)藥物治療，奎寧聯合克林霉素、阿奇霉素聯合阿托伐醌或奎寧對于人和動物巴貝西蟲感染是有效的[11]。紅細胞置換聯合化學藥物治療可減少巴貝西蟲血癥的發生，降低病死率。

年齡較大和免疫低下患者，即使前期治療獲得成功，本病仍然可以多次復發，此部分人群療程應大于6周，其中血涂片陰轉后持續2周。初始治療3個月后，血涂片或DNA檢測仍陽性者可考慮再治療[11]。本例患者復發可能與其為脾切除術后且治療療程不足相關。

人巴貝西蟲病是一種具有潛在危險性的血液寄生蟲病，丞待引起重視。對于每個人，隨著戶外活動的增加，蜱蟲叮咬的機會也增加，做好個人防護很重要。在巴貝西蟲病自然疫源地進行戶外活動，一定要避免蚊蟲叮咬。本例患者在福建省發病，福建省部分地區鼠類(尤其是野鼠)存在田鼠巴貝西蟲感染，是巴貝西蟲病的自然疫源地[12]。血液采集機構應對獻血者進行巴貝西蟲等蜱傳播疾病的篩查，可有效防止經輸血傳播。有巴貝西蟲病史的獻血員必須無限期延緩獻血，若發現，應及時搗毀其所有紅細胞制品，并對相應受血者進行監護[13]。臨床醫生對于不明原因發熱，伴有貧血、溶血、黃疸(農民和林業工人)或到農村去露營和旅行后出現發熱、皮疹癥狀的患者，尤其是免疫功能低下和脾切除的患者，近期接受過血液制品的患者，需考慮人巴貝西蟲感染的可能[14-15]，盡快完善相關檢查，給予及時適當的治療，防止嚴重并發癥的出現。具體方案、具體療程目前均還無統一的標準方案。研究[16]表明，阿托伐醌聯合阿奇霉素是治療巴貝西蟲(基因型B.divergens)感染最佳選擇。危重患者及使用常規化學藥物難治的患者，可以給予化合藥物治療聯合紅細胞置換[17]。巴貝西蟲病治療停藥后易復發，需加強回訪，同時副作用小，強有力的抗巴貝西蟲的藥物也有待研發。