中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的價(jià)值分析

劉 勤 ，張學(xué)軍 ，岳 超 ，3

（1.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，天津300070；2.天津市第五中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津300450；3.天津市第五中心醫(yī)院輸血科，天津300450）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以滑膜關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫疾病。其特征是小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱(chēng)性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，給患者生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響[1-2]。在診斷治療RA時(shí)，客觀指標(biāo)顯得尤為重要。目前，國(guó)內(nèi)已將超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）和血沉（ESR）作為炎性生物標(biāo)志物納入RA評(píng)估指標(biāo)中。而近期，國(guó)外研究將中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）作為一種新興的炎性標(biāo)志物，廣泛用于惡性腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域[3-5]，被看作是判斷以上疾病與預(yù)后的良好指標(biāo)。但NLR在系統(tǒng)性自身免疫疾病方向研究報(bào)道較少，本文通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者NLR數(shù)值及與其他相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，旨在探討NLR在RA診斷中的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月-2018年8月經(jīng)我院感染免疫科確診的RA患者148例，其中男9例，女139例，年齡(55±13)歲；非RA風(fēng)濕病患者135例（結(jié)締組織病54例、強(qiáng)直性脊柱炎21例、骨關(guān)節(jié)炎30例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡12例、干燥綜合征18例），其中男 36例，女 99例，年齡(47±17)歲。在我院同期健康體檢者138例，其中男36例，女102例，年齡(48±14)歲。RA組和非RA組患者均按照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)13版》的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，且排除其他疾病干擾。通過(guò)χ2檢驗(yàn)比較分析，RA組、非RA組以及健康對(duì)照組3組研究對(duì)象之間年齡、性別比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3組納入對(duì)象資料比較表Tab 1 Comparison among three groups of subjects

1.2 儀器、試劑與方法 血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)與CRP測(cè)定儀器為貝克曼DXH800；血沉測(cè)定儀器為亞坤電子EHK-40，檢測(cè)原理為改良魏氏法；類(lèi)風(fēng)濕六項(xiàng)中 （ASO、ACCP、RA33-IgG、RF-IgA、RF-IgG、RFIgM）測(cè)定儀器為深圳亞輝龍UNION-C，檢測(cè)原理為間接酶聯(lián)免疫法，試劑由深圳亞輝龍生物科技有限公司提供；RF測(cè)定儀器為美國(guó)貝克曼Beckman IMMAGE800，檢測(cè)原理為免疫投射比濁法，試劑由貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)采用±s表示，采用χ2檢驗(yàn)比較分析；采用Spearman秩相關(guān)分析和多元逐步回歸分析檢測(cè)NLR與其他指標(biāo)的關(guān)系；采用Pearson相關(guān)分析對(duì)兩變量進(jìn)行分析比較。采用ROC曲線(xiàn)分析對(duì)不同指標(biāo)性能進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA組、非RA組、健康對(duì)照組3組WBC、NC、LC、NLR、RDW、CRP、ESR 數(shù)據(jù)比較分析 與健康對(duì)照組相比，RA 組與非 RA 組 WBC、NC、NLR、CRP、ESR數(shù)值均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），LC、RDW數(shù)值相差不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與非RA組相比，RA組WBC、NC、LC、NLR、CRP、RDW數(shù)值較小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），ESR數(shù)值顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 3組間檢測(cè)指標(biāo)比較表Tab 2 Comparison of test indicators between three groups

2.2 RA 患者 NLR 與 WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR相關(guān)分析 通過(guò)Spearman相關(guān)分析，RA患者NLR與WBC、NC、CRP呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.058、0.565、0.678（P≤0.01）；與 LC 呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.611（P＜0.01）。P值在 0.01 級(jí)別，顯示 RA患者 NLR 與 WBC、NC、LC、RDW、CRP 相關(guān)性顯著。見(jiàn)表3。

表3 RA患者NLR與WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR相關(guān)分析表Tab 3 Correlation Analysis of NLR and WBC,NC,LC,RDW,CRP and ESR in RA patients

2.3 RA 患者 NLR 與 WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR的回歸分析 通過(guò)多元線(xiàn)性回歸分析，RA患者NLR與WBC、NC、CRP呈正相關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)分別為 0.693、0.110、0.216（P＜0.05）；與 LC 呈負(fù)相關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為-0.767（P＜0.05）。回歸方程決定系數(shù)（R2）為 0.861。見(jiàn)表 4。

表4 RA患者NLR與WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR多元線(xiàn)性回歸分析表Tab 4 Multiple linear regression analysis of NLR and WBC,NC,LC,RDW,CRP and ESR in RA patients

2.4 NLR診斷RA的ROC曲線(xiàn)及性能分析 以健康體檢者為對(duì)照組，RA患者為實(shí)驗(yàn)組，繪制NLR診斷RA的ROC曲線(xiàn)。經(jīng)ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，AUC為0.741，其值介于0.7～0.9之間，說(shuō)明NLR對(duì)RA 具有中等診斷價(jià)值（P＜0.05），同時(shí)約登指數(shù)（YI）為0.484，臨界值為2.68，敏感度為61.4%，特異度為87.0%，見(jiàn)圖 1。

圖1 NLR診斷RA的ROC曲線(xiàn)圖Fig 1 ROC diagram of NLR diagnosing RA

2.5 NLR 與 NC、LC、CRP、ESR、RF、ACCP 的 ROC曲線(xiàn)分析比較 通過(guò)ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，NC、LC 診斷 RA 的P值分別為 0.166、0.212（P＞0.05），不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACCP是診斷RA的最佳血清學(xué)指標(biāo)，其AUC、約登指數(shù)、敏感度、特異度均優(yōu)于NLR、CRP、ESR、RF。而NLR 與ACCP相比，其敏感度與特異度較ACCP稍差，見(jiàn)表5。

表5 NLR、CRP、ESR、RF、ACCP診斷RA性能比較Tab 5 NLR,CRP,ESR,RF,ACCP diagnostic RA performance

3 討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）作為一種慢性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致不同程度的關(guān)節(jié)與全身炎癥，在制約病人活動(dòng)的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的改變，甚至國(guó)外有研究表明RA患者患有抑郁癥的概率為32.4%[6]。因此，RA患者的早期診斷與治療顯得尤為重要，同時(shí)，RA的診斷與治療技術(shù)也亟待不斷深入研究與創(chuàng)新。經(jīng)國(guó)外研究表明，IL-6、IL-37、IL-18、TNF-α等[7-8]炎性細(xì)胞因子在RA患者T細(xì)胞中含量顯著升高，對(duì)RA的診治有一定的價(jià)值，但是日常中以上細(xì)胞因子檢測(cè)操作復(fù)雜，價(jià)格昂貴，受到一定的制約。而中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞作為炎性細(xì)胞，其檢測(cè)已在臨床中廣泛應(yīng)用。其中，中性粒細(xì)胞已被認(rèn)為是RA發(fā)病與發(fā)展的重要參與者，Cecchi等[9]對(duì)中性粒細(xì)胞在RA中的作用機(jī)制做了詳細(xì)闡述，并認(rèn)為它可作為RA未來(lái)治療的新靶點(diǎn)。但是，諸如脫水狀態(tài)或者運(yùn)動(dòng)狀態(tài)等不同生理?xiàng)l件下，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的絕對(duì)值會(huì)不準(zhǔn)確。鑒于此，近年來(lái)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）同樣作為炎性指標(biāo)，不受生理?xiàng)l件變化的影響，且取值方便，已被廣泛用于各種疾病炎癥發(fā)生與發(fā)展的研究中。在RA方面，國(guó)內(nèi)外對(duì)于NLR與RA疾病關(guān)系的研究報(bào)道較少，因此，本文旨在通過(guò)一系列數(shù)據(jù)分析來(lái)探索NLR與RA之間的關(guān)系，對(duì)以后RA的診斷與治療會(huì)有一定的幫助。

本研究發(fā)現(xiàn)RA患者NLR水平較健康者顯著增高，中性粒細(xì)胞作為炎性細(xì)胞，CRP以及ESR作為炎性指標(biāo)，以上三者的水平也顯著增高，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，NLR作為一個(gè)炎性指標(biāo)，與中性粒細(xì)胞、CRP、ESR比較，也能夠很好地區(qū)分RA患者與健康者。而對(duì)于RA患者與非RA風(fēng)濕病患者的比較，NLR與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、RDW、CRP一起均數(shù)值相差不大，僅ESR數(shù)值相差較大，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，NLR不能用來(lái)區(qū)分RA患者與非RA風(fēng)濕病患者。這與國(guó)內(nèi)彭婉禪等[10]關(guān)于RA患者NLR水平顯著高于非RA自身免疫疾病患者與健康對(duì)照者的結(jié)論有些許偏差。通過(guò)Spearman相關(guān)分析與多元線(xiàn)性回歸分析結(jié)果顯示，RA患者NLR與NC、CRP呈正相關(guān)，與LC呈負(fù)相關(guān)，且都相關(guān)性顯著，這與國(guó)外的有關(guān)報(bào)道研究相吻合[11-12],表明NLR可作為新的炎性指標(biāo)，在RA的診斷與預(yù)測(cè)中具有重要的價(jià)值。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，NLR與ESR無(wú)相關(guān)性，基于ESR的反應(yīng)原理，這可能是由于ESR受血漿和紅細(xì)胞等多方面因素影響所致（例如：血漿纖維蛋白原數(shù)量變化、血液中某些免疫物質(zhì)的出現(xiàn)、A/G比值的變化等）。通過(guò)ROC曲線(xiàn)進(jìn)一步探索NLR對(duì)RA的診斷性能，結(jié)果顯示AUC為0.741，其值介于0.7～0.9之間，說(shuō)明NLR對(duì)RA具有中等診斷價(jià)值（P＜0.05），敏感度為73.0%，特異度為65.2%。血常規(guī)（包括NC、LC炎性細(xì)胞）、CRP、ESR、RF、ACCP作為診斷RA的血清學(xué)常規(guī)指標(biāo)，通過(guò)ROC曲線(xiàn)分析以上診斷指標(biāo)對(duì)RA的診斷性能，并將NLR與上述指標(biāo)的診斷性能結(jié)果進(jìn)行比較，進(jìn)而評(píng)價(jià)NLR對(duì)RA的診斷性能。其對(duì)比結(jié)果顯示，ACCP的敏感度與特異度均最高，為診斷RA的最佳血清學(xué)指標(biāo)。NLR的AUC、敏感度、特異度與ACCP和RF相比稍差，與CRP相差不大，但同樣屬于中等診斷價(jià)值，因此均可用來(lái)診斷RA。

綜上所述，NLR可被作為診斷RA的一種新的炎癥指標(biāo)，對(duì)區(qū)分RA患者與健康人及評(píng)估RA患者的炎癥程度有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于本實(shí)驗(yàn)所選取樣本量相對(duì)較少，且未對(duì)RA患者分型作細(xì)致研究，需要日后積累相當(dāng)量的RA患者標(biāo)本做更廣泛細(xì)致研究來(lái)正式確立NLR對(duì)RA的病情評(píng)估價(jià)值。