養正消積膠囊輔助GP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床研究

李邦凱 紀浩南 王馨 郭藝芳 吳輝塔 陳曼玉 張秋華 張益琴 吳煒新 呂霞 肖莉 蘇安 潘戰和 詹娟 王琳 閔凡錦

摘要：目的? 觀察養正消積膠囊輔助GP方案治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。方法? 采用隨機數字表法將89例晚期NSCLC患者分為對照組44例及觀察組45例。2組均采用GP方案;觀察組并予養正消積膠囊，每次4粒，每日3次，口服。2組均21 d為1個周期，連續治療2個周期，隨訪1年。觀察2組治療前后Ki67、Bax、Bcl-2蛋白表達及腫瘤標志物[血管內皮生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）]、中醫癥狀評分、生活質量評分，比較2組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存時間（PFS），監測不良反應。結果? 觀察組ORR、DCR明顯優于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，觀察組治療后、隨訪1年VEGF、OPN、CEA、CA199水平明顯降低（P<0.05）;對照組治療后上述指標明顯降低（P<0.05），隨訪1年CEA水平明顯降低（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后Ki67、Bcl-2蛋白表達明顯降低，Bax蛋白表達明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組Ki67、Bcl-2蛋白表達低于對照組（P<0.05），Bax蛋白表達高于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后中醫癥狀評分（神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力、夜尿頻多、頭暈目眩）、生活質量評分（軀體功能、認知功能、社會功能、情緒功能）明顯改善（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述評分改善明顯優于對照組（P<0.05）。觀察組PFS明顯長于對照組（P<0.05），不良反應明顯低于對照組（P<0.05）。結論? 養正消積膠囊輔助GP方案治療晚期NSCLC可有效降低患者腫瘤標志物水平，改善生存質量，減少吉西他濱和順鉑的不良反應，提高療效。

關鍵詞：養正消積膠囊;非小細胞肺癌;GP方案;腫瘤標志物;臨床研究

中圖分類號：R273.42??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）08-0012-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.004????? 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Yangzheng Xiaoji Capsules combined with GP regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods Totally 89 patients with advanced NSCLC were divided into control group （44 cases） and observation group （45 cases） according to random numbertable method. Both groups received GP regimen. The observation group was treated with Yangzheng Xiaoji Capsules additionally， 4 capsules per day， twice a day， orally. Both groups were treated with 21 days as a cycle and 2 cycles as a course of treatment， and 1 year of follow-up. The expressions of Ki67， Bax and Bcl-2 proteins， TCM symptom scores and tumor markers （VEGF， OPN， CEA， CA199）， and life quality were analyzed before and after treatment in the two groups. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR） and progression-free survival （PFS） were compared. Adverse reactions were monitored. Results The ORR and DCR in the observation group were significantly better than those of the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of CEA， CA199， CA125 and CA153 in the observation group were significantly lower after treatment （P<0.05）; The above indexes significantly decreased in the control group （P<0.05）， and the CEA level significantly decreased in the 1 year of follow-up （P<0.05）. Compared with before treatment， the expressions of Ki67 and Bcl-2 protein significantly decreased and the expression of Bax protein significantly increased in both groups （P<0.05）. After treatment， the expressions of Ki67 and Bcl-2 protein in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）， and the expression of Bax protein was higher than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores （fatigue， dysfunction of stomach， waist and knee weakness， frequent nocturia， and dizziness） and life quality scores （somatic function， cognitive function， social function， and emotional function） in both groups were improved significantly （P<0.05）; After treatment， the improvement of the above scores in the observation group was significantly better than that of the control group （P<0.05）. The PFS of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）， and the adverse reactions were significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion Yangzheng Xiaoji Capsules combined with GP regimen in the treatment of advanced NSCLC can effectively reduce tumor markers， improve the life quality of patients， and reduce the side effects of gemcitabine and cisplatin， which can enhance efficacy.

Keywords： Yangzheng Xiaoji Capsules; non-small cell lung cancer; GP regimen; tumor marker; clinical study

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中發病率較高，約占發病總數的80%，因其隱匿性較強，絕大多數患者在就診時已至晚期，僅有20%的患者尚有手術機會，但50%的患者術后會出現復發和轉移[1]。臨床針對晚期NSCLC患者多采用化療，以提升患者體力、延長生存時間和改善生活質量為主要治療目標。目前采用吉西他濱聯合順鉑（GP）方案治療NSCLC臨床療效較好，可有效延長晚期NSCLC患者的生存期[2]，但其嚴重的不良反應常使患者難以耐受。中醫藥輔助治療癌癥可減輕化療不良反應，提高患者生活質量和臨床療效[3-4]。養正消積膠囊可健脾益腎、化瘀解毒，臨床常作為晚期NSCLC的輔助用藥[5]。筆者采用養正消積膠囊輔助GP方案治療晚期NSCLC，觀察其臨床療效及對患者生存質量的影響，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2014年1月-2017年1月廈門大學附屬中山醫院腫瘤科晚期NSCLC患者89例，采用隨機數字表法分為觀察組45例和對照組44例。對照組男29例，女15例;年齡53～74歲，平均年齡（64.8±9.9）歲;鱗癌18例，腺癌26例;腫瘤TNM分期Ⅲ級27例、Ⅳ級17例。觀察組男26例，女19例;年齡58～75歲，平均年齡（66.5±8.7）歲;鱗癌21例，腺癌24例;腫瘤TNM分期Ⅲ級30例、Ⅳ級15例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經廈門大學附屬中山醫院倫理委員會審查批準（xmzsyyky）。

1.2? 西醫診斷標準

根據《常見惡性腫瘤診治規范》[6]及《實用腫瘤內科學（第2版）》[7]確定NSCLC診斷標準。Ⅰ期：腫瘤最大徑≤3 cm，周圍被肺或臟層胸膜包繞，支氣管鏡下腫瘤侵犯未超出葉支氣管近端（即未累及主支氣管）。Ⅱ期：3 cm<腫瘤最大徑≤7 cm，或腫瘤具有以下任一特征：累及主支氣管，但距隆突≥2 cm;侵犯臟層胸膜;伴有擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但未累及全肺。Ⅲ期：腫瘤最大徑>7 cm，累積胸壁（包括肺上溝瘤）、膈肌、膈神經、縱隔胸膜、心包壁層;或伴有累及全肺的肺不張或阻塞性肺炎或原發腫瘤同一肺葉內出現分散的單個或多個瘤結節。Ⅳ期：侵及縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食管、椎體、隆突;同側非原發腫瘤所在葉的其他肺葉出現分散的單個或多個瘤結節。

1.3? 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定脾腎兩虛證辨證標準。主癥：神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力;次癥：夜尿頻多、面色少華、頭暈目眩;舌脈：舌質淡胖、脈弱細。同時具備主癥3項和次癥1項，結合舌脈，即可辨證。

1.4? 納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準者;②經胸部CT、磁共振成像明確診斷為Ⅲ～Ⅳ期者;③Karnofsky評分≥60分，預計生存期>3個月;④年齡50～75歲;⑤無腦轉移跡象者;⑥患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書，依從性良好。

1.5? 排除標準

①伴有其他類型腫瘤者;②未使用GP化療方案或聯合其他化療方案者;③伴嚴重肝、腎損害，影響藥物代謝者;④對本研究用藥過敏者;⑤伴嚴重心血管疾病者。

1.6? 治療方法

2組均予GP方案化療。注射用鹽酸吉西他濱[齊魯制藥有限公司，0.2 g/瓶（以吉西他濱計），批號131109、150305、160802]1000 mg/m2，第1、8日靜脈滴注;順鉑氯化鈉注射液（貴州漢方制藥有限公司，50 mL∶50 mg，批號20130703、20140601、20160104）80～100 mg/m2，第1～3日靜脈滴注。21 d為1個化療周期。每周檢測血常規1～2次，每周檢測肝、腎功能1次。

觀察組并予養正消積膠囊（石家莊以嶺藥業股份有限公司，批號0013008、0015022、0016007），每次4粒，每日3次，口服。21 d為1個周期。

2組均連續治療4個周期。隨訪1年。

1.7? 觀察指標

1.7.1? 實驗室指標

于治療前后及隨訪1年檢測患者腫瘤標志物[血管內皮生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）199];采用免疫組化染色方法測定病變標本的Ki67、Bcl-2、Bax蛋白表達水平。

1.7.2? 無進展生存時間

比較2組無進展生存時間（PFS）。

1.7.3? 中醫癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]進行中醫癥狀評分。按神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力、夜尿頻多、頭暈目眩程度的無、輕、中、重，分別計0、1、2、3分。

1.7.4? 生命質量量表評分

于治療前后參照歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表第3版（QLQ-C30 V3.0）中文版[9]進行生活質量評分，包括軀體功能、認知功能、角色功能、社會功能、情緒功能共5項內容，評分越高表明生活質量越好。

1.7.5? 不良反應

參照WHO抗癌藥物常見毒性分級標準（CTCAE V3.0）[10]，比較2組化療過程中可能出現的不良反應。將消化道毒性（惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉）、骨髓抑制（血紅蛋白減少、貧血、血小板減少）、轉氨酶升高、腎小管損傷、脫發、色素沉著分為0～Ⅳ級。

1.8? 療效標準

參照《新編抗腫瘤藥物臨床治療手冊》[11]制定療效標準。完全緩解（CR）：所有病灶完全消失，且持續時間>4周;部分緩解（PR）：腫瘤最大徑較治療前減少≥30%，且持續時間>4周;疾病穩定（SD）：腫瘤最大徑較治療前減少<30%或增加<20%，且持續時間>4周;疾病進展（PD）：腫瘤最大徑增大≥20%，或出現新病灶。客觀緩解率（ORR，%）=（CR+PR）÷總例數×100%;疾病控制率（DCR，%）=（CR+PR+SD）÷總例數×100%。

1.9? 統計學方法

采用SPSS17.0統計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，采用t檢驗;計數資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 2組臨床療效比較

觀察組ORR為80.0%（36/45），DCR為93.3%（42/45）;對照組ORR為63.6%（28/44），DCR為84.1%（37/44）。2組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 2組不同時點腫瘤標志物水平比較

與本組治療前比較，觀察組治療后、隨訪1年VEGF、OPN、CEA、CA199水平明顯降低（P<0.05）;對照組治療后上述指標明顯降低（P<0.05），隨訪1年CEA水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后、隨訪1年比較，觀察組上述指標明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 2組治療前后Ki67、Bcl-2、Bax蛋白表達水平比較

與本組治療前比較，2組治療后Ki67、Bcl-2蛋白表達明顯降低，Bax蛋白表達明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組Ki67、Bcl-2蛋白表達明顯低于對照組（P<0.05），Bax蛋白表達明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4? 2組治療前后中醫癥狀評分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫癥狀評分（神疲乏力、胃納少馨、腰膝無力、夜尿頻多、頭暈目眩）明顯改善（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述評分明顯優于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5? 2組治療前后生活質量評分比較

與本組治療前比較，2組治療后生活質量評分（軀體功能、認知功能、社會功能、情緒功能）明顯改善（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述評分明顯優于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6? 2組無進展生存時間比較

觀察組PFS為（18.6±5.1）個月，對照組為（12.3±4.5）個月，觀察組明顯長于對照組（P<0.05）。

2.7? 2組安全性評價

觀察組消化道毒性、骨髓抑制、轉氨酶升高、腎小管損傷、脫發及色素沉著的不良反應率均低于對照組（P<0.05）。見表6。

3? 討論

晚期NSCLC患者常無法手術，只能通過化學治療以提高生存質量，盡量爭取帶瘤長期生存[12]。臨床針對NSCLC的化療方案主要以抑制腫瘤細胞增殖為主，GP方案是晚期NSCLC的標準一線化療方案之一。順鉑是NSCLC化療采用的一線藥物，可通過細胞毒作用直接殺傷癌細胞，并能誘導細胞凋亡[13]。吉西他濱為胞嘧啶核苷衍生物，屬嘧啶類抗腫瘤藥物，主要代謝物在細胞內摻入DNA，主要作用于G1/S期，使DNA合成受阻、斷裂，引起細胞死亡。有報道顯示，吉西他濱單藥化療緩解率為22%～29%[14-15]。以鉑類為基礎的聯合化學治療已成為NSCLC的一線治療方案，但仍存在預后差、不良反應大、易引起嚴重的粒細胞下降和胃腸道反應等問題[16]。近年來，中醫藥已廣泛用于NSCLC的輔助化療，因其具有扶正抗癌、化瘀祛邪、減毒增效的作用，在改善患者的臨床癥狀、提高生活質量、延長生存期方面療效顯著。

NSCLC屬中醫學“肺積”“咳嗽”等范疇。絡氣虛滯、脾腎虧虛是本病的發病基礎，初期因正氣不足，陰陽失調，肺氣虛弱，六淫乘虛而入，致肺失宣降，脾失健運。脾虛則血無化生之源，或脾不統血，失血過多，母病及子，累及于肺，導致肺氣虛。臨床常見喘咳、咳痰、納少、便溏、少氣懶言等。腎陰不足，肺滋養受損，則宣肅失調，通調水液失司，脾虛濕蘊，聚精為痰，氣滯、血瘀、痰凝、熱毒膠結于肺，久之形成肺積，惡化為腫瘤，出現咳痰不暢、痰血、神疲乏力、氣短、胃納少馨、腰膝無力、面色蒼白等脾腎兩虛證。治療當健脾益腎治其本，輔以滋陰養血、益氣扶正、散結通絡、解毒抗癌。養正消積膠囊以黃芪、女貞子為君，黃芪益衛固表、補氣養血，女貞子滋養肝腎，二者健脾益腎、益氣養陰;人參大補元氣、生津止渴、補脾益肺，靈芝養肺益氣、理氣化瘀、滋肝健脾、補真陰益精氣，人參、靈芝為臣，助君以健脾補腎;臣以莪術破血行氣、消積止痛，土鱉蟲活血散瘀通絡，絞股藍清熱化痰、解毒消腫，茯苓、白術健脾益氣;白花蛇舌草清熱解毒、利尿除濕、消痛散結，半枝蓮、蛇莓、白英清熱解毒、散瘀消腫，四者同為佐藥，解毒抗癌、散結消腫，佐以茵陳清利濕熱、利膽退黃，雞內金消積滯、健脾胃;徐長卿為使，鎮痛、止咳、祛風止痛，引藥直達病所。全方以補為本，陰陽并舉，健脾益腎治其本，活血化瘀、破血散結，祛邪而不傷正。本研究顯示，觀察組治療后中醫癥狀評分明顯降低，且明顯低于對照組，可見，養正消積膠囊可較好地改善脾腎兩虛之證。

研究表明，細胞凋亡缺陷或受阻是腫瘤發生發展的重要因素，其中Bcl-2、Bax、Ki67是腫瘤調控中發揮生物學效應的重要分子，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、生長、發育及侵襲轉移[17]。Bcl-2、Bax是調控細胞凋亡的主要因子，Bcl-2蛋白可特異性抑制細胞凋亡，阻斷引起細胞凋亡的最后途徑，在肺癌發生過程中起重要的促進作用;Bax蛋白作用與Bcl-2蛋白基本相反，呈負相關[18-19]。Ki67蛋白與細胞增殖有關，其表達參與細胞的有絲分裂和細胞增殖，惡性腫瘤的分期進展、淋巴結轉移均伴有Ki67的高表達[20]。有研究表明，Ki67在NSCLC腫瘤細胞中的表達與腫瘤預后相關[21]。本研究顯示，觀察組能明顯抑制Ki67、Bcl-2蛋白表達，促進Bax蛋白表達，這可能是養正消積膠囊輔助化療延長患者生存時間、提高療效的機制之一。

CA199是肺腫瘤表達的糖類抗原，CEA主要存在于癌組織和胚胎組織中，肺癌分期越晚，血清CA199、CEA水平越高。VEGF是腫瘤誘導血管生成過程中的主要調節因子，與腫瘤血管新生關系密切，在多種惡性腫瘤中高表達，且伴隨著腫瘤進展加快、轉移部位增多，VEGF表達增高。OPN水平可用來預測NSCLC患者對鉑類化療藥物的敏感性，從而協助醫生有針對性地制定治療方案。本研究顯示，2組患者化療后腫瘤標志物明顯降低，隨訪1年時對照組腫瘤標志物呈上升趨勢，觀察組上升趨勢明顯低于對照組，表明養正消積膠囊可明顯降低腫瘤標記物水平。

本研究觀察組不良反應率明顯低于對照組，治療后腫瘤標志物水平及中醫癥狀評分低于對照組，ORR、DCR、生活質量及PFS均高于對照組。這是由于GP方案化療可最大程度地殺滅腫瘤細胞，養正消積膠囊可增強機體免疫功能，降低化療不良反應，從而達到減毒增效目的。由此可見，養正消積膠囊輔助GP方案化療治療NSCLC晚期患者可改善癥狀，減少化療不良反應，提高生活質量和療效。

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（收稿日期：2019-01-17）

（修回日期：2019-04-10;編輯：季巍巍）