重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱治療一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌的臨床療效

陳恩田 夏 丹

肺癌是全球死亡率最高、發病率增長最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常見的組織學類型，占85%以上[1]，包括鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌、腺鱗癌等。由于NSCLC早期癥狀不典型，大多數患者確診時已發展至中晚期，5年生存率極低[2]。晚期NSCLC主要依靠藥物進行保守治療，目前常用的一線化療藥物有鉑類、吉西他濱、貝伐單抗等[3]。一線化療藥物雖能延長NSCLC生存期，但有相當一部分患者對一線化療藥物不敏感導致化療失敗，因此，尋找其他有效的二線化療方案可作為一線化療的補充，為晚期NSCLC的治療提供新途徑。近年來的研究發現，重組人血管內皮抑制素與分子靶向藥特羅凱對晚期NSCLC患者的治療具有潛在價值[4]。本次研究旨在探究重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱治療一線化療失敗的晚期NSCLC的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年2月至2015年2月在我院一線化療失敗的晚期NSCLC患者243例，其中男性176例，女性67例；鱗癌142例，腺癌66例，腺鱗癌35例。患者年齡為46～72歲，平均年齡(63.76±4.29)歲。NSCLC的分期參照2015年國際肺癌研究協會(International association for the study of lung cancer)制定的TNM分期標準[5]，并定義Ⅲ～Ⅳ期為晚期。NSCLC的病理分型依據來自術后病理檢查結果。所有患者均排除有其他惡性腫瘤、糖尿病、嚴重心腦血管疾病、自身免疫系統疾病等。由專業研究人員采集患者的體質指數(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史等基本臨床資料。本項目開展經本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

采用隨機數表法將243例患者分為觀察組(n=121)及對照組(n=122)。觀察組治療方案為：重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)，靜脈滴注，每次7.5 mg/m2，1次/天，連續用藥14天，休息7天；特羅凱，150 mg，1次/天，口服(飯后1～2 h)。對照組治療方案為：特羅凱，150 mg，1次/天，口服(飯后1～2 h)。2組患者治療時間均為6個月。

1.3 觀察指標

分別于治療前1天與治療結束后1天檢測患者血清CEA、CA199與CA125等腫瘤標志物水平，并對患者進行KPS評分。由專業醫護人員使用含促凝劑采血管抽取患者外周血10 ml，血液標本在1 h內于4 ℃條件下以12 000 g離心力離心15 min，收集上層血清進行CEA、CA199與CA125等腫瘤標志物的檢測。檢測儀器為全自動生化分析儀ADVIA 2400(德國西門子)。KPS評分由研究人員進行，評分標準如下[5]：⑴正常，無癥狀和體征，100分；⑵能進行正常活動，有輕微癥狀和體征，90分；⑶勉強可進行正常活動，有一些癥狀或體征，80分；⑷生活可自理，但不能維持正常生活工作，70分；⑸生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助，60分；⑹常需人照料，50分；⑺生活不能自理，需要特別照顧和幫助，40分；⑻生活嚴重不能自理，30分；⑼病重，需要住院和積極的支持治療，20分；⑽重危，臨近死亡，10分；⑾死亡，0分。

1.4 療效及毒副作用評估

治療前后行胸腹部CT檢查對2組患者進行臨床療效評估，評估標準參照實體瘤療效評價標準[6]分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)、進展(progressive disease，PD)。有效率(%)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。治療期間由專業研究人員統計2組患者的死亡率。治療期間死亡率(%)=治療期間死亡人數/總例數×100%。毒副作用包括間質性肺病、腹瀉、心肌梗死/缺血、腦血管意外、溶血性貧血等。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 研究對象的基本臨床信息及相關指標的比較

2組患者的臨床基本資料及相關指標，見表1。治療前2組患者在年齡、性別組成、BMI、吸煙史、飲酒史、血清CEA、CA199、CA125水平、KPS評分等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)，可比性良好。

2.2 2種治療方案的療效比較

相比于對照組，治療后觀察組的血清CEA、CA199、CA125水平顯著降低、KPS評分明顯增高，且差異具有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組CR 37例，PR 50例，SD 9例，PD 25例，其中9例在治療期間死亡；對照組CR 17例，PR 31例，SD 3例，PD 71例，其中17例在治療期間死亡。相比于對照組，觀察組的有效率、疾病控制率、治療期間死亡率均顯著下降(P<0.05)。見表2。

表1 治療前2組患者臨床基本資料及相關指標的比較

表2 2種治療方案的療效比較

2.3 2種治療方案的不良反應發生率比較

主要不良反應包括皮疹、深靜脈血栓、溶血性貧血、心律失常、心肌缺血與肝功能異常等。如表3所示，觀察組皮疹、深靜脈血栓的發生率與總不良反應的發生率均低于對照組，且差異具有統計學意義(P<0.05)。2組溶血性貧血、心律不齊/心肌缺血與肝功能異常的發生率無顯著差異(P>0.05)。

2.4 重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱在不同病理類型NSCLC中的療效比較

重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱在不同病理類型NSCLC中的療效比較，見表4。重組人血管內皮抑制素聯合特洛凱對鱗癌的療效最為顯著，其次為腺癌(P<0.05)，而在腺鱗癌中的療效與對照組無明顯差異(P>0.05)。

表3 2種治療方案的不良反應發生率比較(例，%)

表4 重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱在不同病理類型NSCLC中的療效比較(例，%)

3 討論

特羅凱(厄洛替尼)是一種新型表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，具有與靶點親和力高、特異性強等優點，在大型隨機Ⅲ期臨床研究中已被證實可作為二/三線治療以延長各類型NSCLC患者的生存期[7]。目前，特羅凱雖已在全球超過50個國家被廣泛應用于晚期NSCLC的治療，但仍存在毒副作用大，緩解率低等不足[8]。降低特羅凱不良反應，提高其療效無疑可為晚期NSCLC患者贏得機會，對提高患者生存質量具有重要意義。

腫瘤的生長轉移有賴于新生血管的形成[9]。重組人血管內皮抑制素(恩度)主要通過抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤細胞營養，從而達到抑制腫瘤生長的目的[10]。自2005 年重組人血管內皮抑制素被SFDA 批準上市以來，其對肺癌的治療效果已得到臨床的廣泛認可[11]。目前，關于重組人血管內皮抑制素聯合用藥治療肺癌的研究已取得較大進展。例如，邢鐠元等[12]回顧性分析了采用重組人血管內皮抑制素聯合傳統化療方案治療的15例晚期肺鱗癌患者的近期療效、不良反應及無進展生存時間，結果表明該聯合治療方案可提高緩解率，延長患者生存期。陳潔等[13]對60例NSCLC的隨機對照研究發現，順鉑聯合重組人血管內皮抑制素胸腔灌注治療的患者，其胸水VEGF、HIF-1α及血清腫瘤標志物的水平下降更為明顯，且胸腔積液總緩解率顯著提高，而不良反應發生率無明顯差異，說明重組人血管內皮抑制素聯合順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液具有更好的療效。本次研究結果發現，重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱治療的患者較對照組有更高的緩解率和較低的不良反應發生率，該結論與前期研究結果基本相符，表明重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱對降低二線化療副反應，提高二線化療療效有較高臨床價值。此外，我們還發現，重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱在鱗癌和腺癌中的療效較為顯著，而對腺鱗癌則無明顯效果，這可能是與腺鱗癌分化較低，組織學類型不明確，癌細胞VEGF受體表達低下等有關[14]。

本次研究尚有以下不足之處：①本研究中收集的病例數有限，未來仍需更多多中心大樣本的前瞻性研究對本次研究結果進行驗證；②本研究未對重組人血管內皮抑制素增強特羅凱化療效果，并降低其不良反應的潛在機制進行深入挖掘，未來可設計相應的動物和細胞實驗進行探究。

綜上所述，本研究首次探究了重組人血管內皮抑制素聯合特羅凱對一線化療失敗的晚期NSCLC患者的臨床療效，并發現二者聯合用藥對晚期肺鱗癌及肺腺癌具有較高的臨床價值，有望為晚期NSCLC的臨床治療提供新途徑。