槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼對原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床療效研究

張慶輝 梁艷華

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一[1]，外科治療術(shù)后5年的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)40%～70%[2]。索拉非尼作為唯一獲批的治療晚期肝癌的分子靶向藥物，可延長晚期肝癌患者的生存時間，已成為晚期肝癌患者的一線治療藥物[3]。槐耳顆粒用于治療肝癌，其具有扶正固本、活血消癥的作用，可緩解肝癌患者的肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀，還能改善索拉菲尼單獨用藥的不良反應(yīng)，提高臨床療效和生存率[4]。因此本研究選取原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者為研究對象，觀察應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合槐耳顆粒對其的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月至2015年12月我院肝膽外科收治的原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者60例，所有患者既往曾行肝切除術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有可測量病灶，且無法再次手術(shù)切除；②卡氏評分>60分；③預(yù)計患者的生存時間>3個月；④肝功能Child-Paugh分級為A級或B級；⑤年齡18～70歲；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并嚴(yán)重心、腎、造血系統(tǒng)等疾病；③對研究藥物有過敏史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為治療組和對照組各30例。治療組男性23例，女性7例；肝功能Child-Pugh分級：A級23例，B級7例；年齡(49.63±9.06)歲；KPS評分(80.00±14.38)分；病程(2.70±1.06)年。對照組男性21例，女性9例；肝功能Child-Pugh分級：A級22例，B級8例；年齡(52.57±8.92)歲；KPS評分(80.33±14.02)分；病程(2.80±1.06)年。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組病例一般資料的比較無差異，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者口服甲苯磺酸索拉非尼片0.4 g bid(拜耳公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2 g/片)。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上口服槐耳顆粒1袋 tid(啟東蓋天力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 g/袋)。以1個月為1個周期，連續(xù)治療2個周期后復(fù)查，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的副作用時終止研究。

兩組患者均視具體情況給予常規(guī)護(hù)肝降酶、護(hù)胃、抗乙肝病毒等一般治療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]

采用改良后的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) (mRECIST)[5]進(jìn)行療效評估，分為完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失，維持至少4周；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小30%以上，維持至少4周；疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶長徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。客觀緩解率(ORR，objective response rate)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR，disease control rate)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：觀察2組的客觀緩解率、疾病控制率；②無進(jìn)展生存時間(PFS)：2組患者從接受治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時間；③1年生存率：所有患者均隨訪1年，了解并記錄其生存情況。

1.5 不良反應(yīng)

治療期間對兩組患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗，使用Kaplan-Meier 分析比較組間患者生存情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床有效率比較

治療組客觀緩解率、疾病控制率和1年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床有效率比較(例，%)

注：*為與對照組比較，P<0.05。

2.2 兩組無進(jìn)展生存時間的比較

采用Kaplan-Meier 分析法比較兩組治療方案與無進(jìn)展生存時間的關(guān)系，Log-rank檢驗兩組患者無進(jìn)展生存時間的差別，以疾病進(jìn)展或死亡為結(jié)局，無進(jìn)展生存為截尾數(shù)據(jù)。至1年期的隨訪結(jié)束，治療組29例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，對照組30例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示：治療組的無進(jìn)展生存時間[(4.77±2.27)個月]長于對照組[(3.57±1.78)個月]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

圖1 患者無進(jìn)展生存曲線

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

與對照組比較，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較/例

3 討論

肝癌是1種惡性度高、預(yù)后差的惡性腫瘤，目前肝癌切除術(shù)是肝癌治療的最佳手段之一，但其術(shù)后1、3、5年的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30.1%、62.3%和79%[6]，且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后往往腫瘤處于中晚期，而失去再次手術(shù)與介入治療的機(jī)會。對此類患者，多以包括分子靶向藥物治療、系統(tǒng)化療、免疫治療、中醫(yī)藥治療等的全身治療為主，以期減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間[2]。

分子靶向藥物索拉非尼是1種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既可通過Raf/MEK/ERK 信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，又可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體而阻斷腫瘤新生血管的形成[7]。國際大型臨床研究證實索拉非尼可延緩原發(fā)性肝癌的腫瘤進(jìn)展，使其生存獲益[3,8]。槐耳顆粒是一種中成藥制劑，含有多種有機(jī)成分，基礎(chǔ)研究證實其可通過多種途徑阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對肝癌細(xì)胞起到殺傷作用；通過阻斷EMT信號通路來抑制肝癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移；抑制VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤的新生血管；改善肝損傷及免疫功能，從而提高治療效果[9]。臨床研究表明原發(fā)性肝癌根治術(shù)后輔助槐耳顆粒治療可降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長復(fù)發(fā)后生存時間，從而提高原發(fā)性肝癌患者的總生存率[10]。

目前雖然很多文獻(xiàn)報道了索拉非尼在晚期肝癌患者中的使用，及槐耳顆粒或索拉非尼在肝癌根治術(shù)后的輔助治療，但很少文獻(xiàn)對這兩種藥物在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的治療效果進(jìn)行研究。本研究選取原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者為研究對象，觀察索拉非尼聯(lián)合槐耳顆粒的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，較單純的索拉非尼靶向治療，聯(lián)合槐耳顆粒可提高客觀緩解率、疾病控制率；對患者的1年生存率、無進(jìn)展生存時間也有顯著提升作用；且不良反應(yīng)發(fā)生率低。但由于本研究的樣本量較小，未對治療組臨床獲益的可能因素進(jìn)行分層分析；且死亡終點的失訪率較高，故未對總生存時間OS進(jìn)行比較。

綜上所述，槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的臨床療效好、1 年生存率高、PFS得到改善、不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。