阿帕替尼及替吉奧治療晚期胃癌二線(xiàn)化療失敗的療效觀(guān)察

伍小平 譚業(yè)儒 李躍華 蔣藝菱

惡性消化系統(tǒng)腫瘤中胃癌的發(fā)病率較高，男性高于女性，引起該疾病的相關(guān)因素和飲食、生活習(xí)慣密切相關(guān)，此外感染幽門(mén)螺桿菌也是重要因素之一[1]。胃癌發(fā)病初期大部分患者無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)上腹部不適等非特異性癥狀，而進(jìn)展階段會(huì)導(dǎo)致體重急速降低，上腹疼痛、惡心、嘔吐等癥狀。當(dāng)腫瘤損傷血管后會(huì)引起嘔血、黑便等癥狀。晚期胃癌治療以化療為主，雖有一定效果，但化療也存在一定的毒副作用[2]。隨著臨床腫瘤學(xué)的不斷發(fā)展，目前惡性腫瘤的治療已進(jìn)入了精準(zhǔn)靶向治療、免疫治療時(shí)代，而阿帕替尼則屬于靶向藥物的一種，已批準(zhǔn)用于晚期胃癌的三線(xiàn)治療[3]。本研究是阿帕替尼對(duì)比替吉奧治療二線(xiàn)化療失敗的晚期胃癌患者的臨床效果和不良反應(yīng)。詳情如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究對(duì)象均選自本院2016年10月—2017年12月期間收治的62例二線(xiàn)化療失敗后的晚期胃癌患者，根據(jù)用藥不同分成試驗(yàn)組（n=31）和對(duì)照組（n=31）。入組標(biāo)準(zhǔn)：以上患者均確診為晚期胃癌，且二線(xiàn)化療失敗；患者知曉本研究詳情，并簽署書(shū)面同意書(shū)；至少有一個(gè)可測(cè)量病灶用于療效評(píng)價(jià)；體力狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG score standard） ： PS ECOG≤2分；骨髓造血、肝、腎、心等主要臟器功能基本正常。排除妊娠期或者哺乳期婦女；排除精神異常或有家族精神病史患者；排除拒絕配合研究的患者；其中試驗(yàn)組男性17例、女性14例，年齡37-67歲，平均年齡為（52.4±2.7）歲，11例低分化細(xì)胞癌、8例中分化細(xì)胞癌、7例黏液細(xì)胞癌、5例印戒細(xì)胞癌；對(duì)照組男性18例、女性13例，年齡38-67歲，平均年齡為（53.1±2.9）歲，12例低分化細(xì)胞癌、9例中分化細(xì)胞癌、6例黏液細(xì)胞癌、4例印戒細(xì)胞癌。以上兩組患者的臨床常規(guī)資料差異較小，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組使用替吉奧膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：山東新時(shí)代制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802；藥品規(guī)格：20 mg）治療，使用劑量根據(jù)體表面積決定，如果少于1.25 m2，每次使用40 mg，如果在1.25 ～ 1.5 m2之間則使用50 mg，如果超出1.5 m2則使用60 mg，每天早晚各一次，服用4周后休息2周，再重復(fù)，連續(xù)治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。試驗(yàn)組使用阿帕替尼（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，藥品規(guī)格：0.25 g）治療，每次500 mg，每天一次，均在餐后30分鐘口服，如果副作用能耐受則一直服用。連續(xù)治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)和評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）記錄兩組患者治療后總有效率、1年后生存率及不良反應(yīng)。（2）根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) RECIST 1.1版》評(píng)價(jià)治療療效[4]，完全緩解（CR complete response）：所有病灶完全消失；部分緩解（PR partial response）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD stable disease）：目標(biāo)病灶的直徑總和縮小＜30%、增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD progressive diseave）：出現(xiàn)新病灶、目標(biāo)病灶的直徑總和增大≥20%。（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%＝總有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0處理，計(jì)數(shù)資料通過(guò)百分比率（%）代表，采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比62例患者治療總有效率

在治療總有效率上，試驗(yàn)組為41.9%，對(duì)照組為12.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1：

2.2 對(duì)比62例患者不良反應(yīng)發(fā)生率

在腹瀉、手足綜合征、骨髓抑制方面試驗(yàn)組少于對(duì)照組，蛋白尿以及高血壓發(fā)生率上試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2：

2.3 對(duì)比62例患者治療1年后生存率

試驗(yàn)組患者治療1年后死亡19例，生存率為38.71%；對(duì)照組患者治療1年后死亡26例，生存率為16.13%，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.971，P＝0.046）。

3 討論

胃癌發(fā)病隱匿，早中期無(wú)明顯臨床癥狀，大部分患者確診時(shí)已是晚期，喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，再者有部分胃癌術(shù)后的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5]。化療是治療晚期胃癌的主要治療手段，具有一定的臨床效果，但有多種不良反應(yīng)，影響患者治療的依從性，且絕大部分患者一、二線(xiàn)化療失敗[6-7]。目前臨床腫瘤學(xué)的發(fā)展日新月異，已進(jìn)入精準(zhǔn)靶向、免疫治療時(shí)代，而胃癌的靶向治療藥物有限，對(duì)于Her-2（+++）的晚期胃癌可使用赫賽汀，而雷莫蘆單抗、阿帕替尼則主要抗血管生成[8]。阿帕替尼是一種新型的小分子抗血管生成藥物，通過(guò)特異性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而抑制微血管密度，抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤的作用[9-10]。阿帕替尼有較顯著的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)作用，是中晚期胃癌二線(xiàn)化療失敗的最佳治療藥物之一。此藥可通過(guò)口服進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)而有效阻斷下游傳導(dǎo)的信號(hào)，同時(shí)還能夠有效抑制酪氨酸激酶的產(chǎn)生，抑制腫瘤新生血管的生成，控制疾病，改善患者預(yù)后[11-12]。此藥服用后雖會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，但是對(duì)癥處理后可有效控制。

表1 對(duì)比62 例患者治療總有效率

表2 對(duì)比62 例患者不良反應(yīng)發(fā)生率[例（%）]

在本研究中，試驗(yàn)組的治療總有效率為41.9%，對(duì)照組為12.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組的腹瀉、手足綜合征、骨髓抑制要低于對(duì)照組，而蛋白尿以及高血壓發(fā)生率則明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組治療一年后生存率為38.71%，和對(duì)照組的16.13%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這就說(shuō)明使用阿帕替尼治療的效果顯著優(yōu)于替吉奧，替吉奧屬于復(fù)方制劑，含有的替加氟吸收效果較好，能夠在機(jī)體中合成5-氟尿嘧啶，以發(fā)揮抗腫瘤功效，但此種藥物無(wú)抗腫瘤血管生成的作用，作為后線(xiàn)治療臨床療效欠佳。而阿帕替尼具有抗新生血管的作用，機(jī)制不同于細(xì)胞毒藥物，后線(xiàn)治療效果好。

總而言之，阿帕替尼治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)化療失敗的晚期胃癌患者的療效優(yōu)于替吉奧，不良反應(yīng)可控、耐受性良好，對(duì)于患者生存率也有非常顯著的提升作用，值得進(jìn)行廣泛的推廣和應(yīng)用。