碳青霉烯類藥物使用強度與常見革蘭陰性桿菌耐藥相關性

沈曉紅　呂美艷　王麗之　徐象威

[摘要] 目的 分析碳青霉烯類抗菌藥物用藥頻度變化和耐碳青霉烯類藥物的主要革蘭陰性菌的變化，及其之間的相互關系。 方法 通過醫院信息管理系統收集浙江省永康市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）2014年1月～2017年12月的碳青霉烯類抗菌藥物使用情況，并使用WHONET 5.4版軟件計算革蘭陰性菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率，并進行相關性分析。 結果 我院碳青霉烯類抗菌藥物用藥量逐年遞增，其中美羅培南使用數量、消耗金額、用藥頻度增長迅速。我院細菌總檢出數逐年遞增，其中幾種主要革蘭陰性菌中，鮑曼不動桿菌4年檢出增長率差異有高度統計學意義（P < 0.01），鮑曼不動桿菌對美羅培南及亞胺培南/西司他丁鈉耐藥率增長趨勢差異有統計學意義（P < 0.05），肺炎克雷伯菌對美羅培南耐藥率增長差異有高度統計學意義（P < 0.01）。肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌對美羅培南的耐藥率與其用藥頻度呈正相關（P < 0.05）。 結論 隨著我院碳青霉烯類抗菌藥物的使用與主要革蘭陰性菌檢測數逐年增多，碳青霉烯類藥物的用藥頻度與部分耐藥菌增長存在一定的相關性，應加強對碳青霉烯類藥物的管理，控制耐藥菌的產生。

[關鍵詞] 碳青霉烯類;用藥頻度;耐藥率;相關性

[中圖分類號] R378.996 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）06（c）-0109-04

Correlation between drug use intensity of carbopenems and drug resistance of common gram negative bacilli

SHEN Xiaohong1 ? LYU Meiyan1 ? WANG Lizhi1 ? XU Xiangwei2

1.Department of Clinical Laboratory， Yongkang First People′s Hospital， Zhejiang Province， Yongkang ? 321300， China; 2.Department of Pharmacy， Yongkang First People′s Hospital， Zhejiang Province， Yongkang ? 321300， China

[Abstract] Objective To analyze the changes of defined daily doses of carbapenems antibacterial agents and the changes of main gram negative bacilli of carbapenems resistant drugs， and the relationship between them. Methods The use conditions of carbapenems antibacterial agents in Yongkang First People′s Hospital of Zhejiang Province （“our hospital” for short） from January 2014 to January 2017 were collected by hospital information system， and the resistant rate of gram negative bacilli for carbapenems was calculated by WHONET 5.4 software， and the correlation analysis was performed. Results The amount of carbapenems antibacterial agents in our hospital was increasing year by year， among which， the used number， consumption sum and defined daily doses of Meropenem increased rapidly. The total bacteria inspection results of our hospital were increased year by year， among the several major gram negative bacilli， the growth rate of Acinetobacter baumannii detection among 4 years had highly statistically significant difference （P < 0.01）， as well as， Acinetobacter baumannii had a significant growth resistance to Meropenem and Imipenem/Cilastatin Sodium （P < 0.05）， Klebsiella pneumonia had a significant growth resistance to Meropenem （P < 0.01）. Furthermore， the resistance rate of Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae for Meropenem was positively correlated with the defined daily doses of Meropenem （P < 0.05）. Conclusion Along with the application of carbapenems antibacterial agents and the increased test number of main gram negative bacilli year by year， there is some correlation between defined daily doses of carbapenems and the increase of some drug-resistance bacteria. It is necessary to strengthen the management of carbapenems， and control the production of drug-resistant bacteria.

[Key words] Carbapenems; Defined daily doses; Drug resistance rate; Correlation

碳青霉烯類藥物因其具備良好的細胞通透性及對β-內酰胺酶的穩定性等特點，成為治療超廣譜β-內酰胺酶和頭孢菌素酶的革蘭陰性桿菌引起重癥感染的首選藥物[1-2]。近年來，隨著碳青霉烯類藥物的廣泛應用，導致產碳青霉烯酶的多藥耐藥性（multiple drug resistance，MDR）和泛耐藥菌（extensive drug-resistance，XDR）在全球醫療機構中快速增長和流行[3]。2015年我國細菌耐藥監測報告提示：肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率分別為22.4%、59.0%，且耐藥情況逐年嚴峻[4]。本研究回顧性分析碳青霉烯類藥物用藥頻度、4種主要革蘭陰性菌檢出數的變化及對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥率的變化，進一步分析碳青霉烯類藥物、用藥頻度（DDDs）與其耐藥率的相關性，旨在加強碳青霉烯類抗菌藥物的臨床合理應用及管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫院信息管理系統（hospital information system，HIS）收集浙江省永康市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）2014年1月～2017年12月碳青霉烯類抗菌藥物的年使用量。同時收集同期患者送檢細菌培養標本（痰、血、尿、分泌物等）中分離的病原菌資料，菌株為連續分離的非重復首次分離株，同一例患者不同部位分離的同一種菌只入選第一株。

1.2 藥敏試驗

所有菌株采用美國BD公司Phoenix 100全自動微生物分析儀進行鑒定及藥敏試驗。質控菌株包括大腸埃希菌ATCC25922、ATCC27853、肺炎克雷伯菌700603（產ESBL酶陽性質控菌株）等。藥敏結果按照美國臨床和實驗室標準協會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）[5]標準判讀。采用WHONET 5.4版軟件統計細菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率。

1.3 用藥頻度計算

根據世界衛生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）為標準計算DDDs，DDD根據WHO推薦的抗菌藥物DDD值及《新編藥物學》（第17版）[6]規定的日劑量為準，文獻未收載的以藥品說明書規定的日劑量為準。DDDs=某藥品消耗總量（mg）/該藥DDD值。DDDs可用來衡量藥物的用藥頻度，值越大，說明用藥頻率越大。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據統計及分析，計數資料以率表示，組間比較采用趨勢χ2檢驗，相關性采用Spearman進行相關分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 我院2014～2017年碳青霉烯類抗菌藥物消耗量及DDDs變化

我院2014～2017年碳青霉烯類藥物主要為美羅培南0.5 g及亞胺培南/西司他丁鈉0.25 g/0.5 g兩種。在這4年中，美羅培南0.5 g與亞胺培南/西司他丁鈉0.5 g消耗量逐年增多，其中美羅培南年度消耗量均多于亞胺培南/西司他丁鈉，而亞胺培南/西司他丁鈉0.25 g消耗量逐年下降。同時，美羅培南0.25 g DDDs逐年增多，而亞胺培南/西司他丁鈉0.5 g DDDs 4年內變化不大，且亞胺培南/西司他丁鈉0.25 g DDDs逐年減少，見表1。

2.2 我院2014～2017年主要革蘭陰性菌檢出數變化

我院2014～2017年總細菌檢出數逐年增加，其中革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌。4種細菌中，鮑曼不動桿菌的檢出率由2014年的6.72%增至2017年的9.96%，4年檢出率增長差異有高度統計學意義（P < 0.01），肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌4年檢出率變化差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 我院2014～2017年主要革蘭陰性菌對碳青霉烯類藥物耐藥率變化與DDDs相關性分析

根據WHONET 5.4 版軟件統計的4種革蘭陰性菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率結果顯示，我院2014～2017年4種主要革蘭陰性菌對美羅培南及亞胺培南/西司他丁鈉的耐藥率逐年增加，其中肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌對美羅培南的耐藥率4年增長趨勢差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）;鮑曼不動桿菌對亞胺培南/西司他丁鈉耐藥率4年增長趨勢差異有統計學意義（P < 0.05）。通過Spearman相關分析法對革蘭陰性菌對碳青霉烯藥物耐藥率與其相應年份DDDs相關性進行統計，結果顯示，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌對美羅培南的耐藥率與其DDDs呈正相關（P < 0.05），其余兩種主要革蘭陰性菌耐藥率與DDDs無相關性（P > 0.05）。而主要4種革蘭性菌對亞胺培南/西司他丁鈉耐藥率與其DDDs無相關性（P > 0.05）。見表3。

3 討論

碳青霉烯類藥物是特殊使用級抗菌藥物，是有效治療高產AmpC酶和超廣譜β-內酰胺酶多重耐藥菌引起的嚴重感染的藥物之一，被認為是臨床防治革蘭陰性菌感染的最后一道防線。近年來越來越多的產碳青霉烯酶的、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌在臨床感染患者中發現[7-8]。目前國內外研發機構都在努力研發新的抗菌藥物，同時也開展了全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動，全面開展國家抗菌藥物臨床應用監測網和細菌耐藥性監測網工作[9-10]，對醫院抗菌藥物品種、使用強度、使用金額占藥品比例進行監管，以及對醫院細菌藥敏、耐藥及多重耐藥菌進行監測及公布。

我院2014～2017年使用的碳青霉烯藥物品種較為簡單，只有美羅培南、亞胺培南/西司他丁鈉兩種。分析2種藥物歷年變化，美羅培南年消耗量及DDDs逐年增多，而亞胺培南/西司他丁鈉年消耗量及DDDs變化不多。提示近幾年我院臨床醫生對于在碳青霉烯類抗菌藥物品種選擇上更傾向于美羅培南。美羅培南與亞胺培南/西司他丁鈉相比，其結構式C4位上有一個β-甲基，其可以增加對DHP-I的穩定性，降低腎毒性，同時在硫霉素的2位側鏈導入了二甲基羰基吡咯烷基團[11]，不僅降低該側鏈的pH值，還進一步改變空間結構和理化特性，降低中樞神經系統及腎毒性。國內外已對美羅培南及亞胺培南西司他丁在細菌感染治療中的療效及安全性進行了多項臨床隨機對照試驗[12-13]。研究表明，美羅培南與亞胺培南/西司他丁鈉在重癥感染治療中的臨床有效率略高，臨床治療率、細菌清除率以及安全性方面相當，而中樞神經系統不良反應發生率卻顯著降低。此外，美羅培南易通過血-腦脊液屏障，能有效地治療腦膜炎[14]，對耐藥菌和產β內酰胺酶細菌所引起的腦膜炎治療有重要的臨床價值。

近幾年，隨著醫院對細菌藥敏及耐藥菌檢測的重視、檢測技術的提高以及感染患者及送檢樣品的增多，我院細菌中檢出數逐年增高。4種主要的革蘭陰性菌中，鮑曼不動桿菌的檢出率呈增長趨勢（P < 0.01），這與近幾年國家細菌耐藥監測網報道的鮑曼不動桿菌及變化趨勢相一致。鮑曼不動桿菌是引起院內感染的重要條件致病菌之一，其對化學消毒劑、濕熱、紫外線都有很強的抵抗力，且對氨基青霉素、一二代頭孢菌素和一代喹諾酮類抗菌藥物天然耐藥，因此能夠獲得抵抗多種抗菌藥物的能力，在大多數環境下能獲得生存[15]。近年來，鮑曼不動桿菌的耐藥情況逐年增加，特別是對碳青霉烯類藥物的耐藥快速上升，我院2014～2017年其對美羅培南及亞胺培南/西司他丁鈉耐藥趨勢呈現統計學差異（P < 0.05）。這與孟芝君[16]和福泉等[17]報道的醫院近年來耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌變化趨勢一致。同時肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥性也逐年增加，其中對美羅培南的耐藥性呈顯著意義的增長（P < 0.01），這也與趙強等[18]研究結果報道的近幾年肺炎克雷伯菌通過產KPC-2酶合并外膜蛋白表達異常對碳青霉烯類藥物產生耐藥導致耐藥率增長的結論一致。

目前，對于細菌耐藥性的產生，國內外多項研究表明其與抗菌藥物的使用強度存在顯著相關[19-20]。在本研究中，我院臨床抗感染治療中美羅培南應用更為廣泛，因而病原菌對抗菌藥物的耐藥性也會隨之產生。本研究結果顯示，美羅培南歷年的DDDs與肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌對其耐藥率呈顯著正相關（P < 0.05）。而亞胺培南/西司他丁鈉由于近幾年DDDs增長不多，細菌對其耐藥率并無存在相關性（P > 0.05），但細菌的耐藥率也逐年上升。目前研究認為碳青霉烯耐藥的機制較為復雜，且往往多種機制共同發揮作用，如碳青霉烯酶、外排泵系統、與膜孔蛋白有關、與青霉素結合蛋白有關的耐藥機制[21]，且革蘭陰性菌種類多，有些耐藥基因可以通過質粒在各細菌間相互傳播，導致新的耐藥菌株出現。同時伴隨著碳青霉烯類藥物的長期及大量使用，細菌也會產生新的耐藥基因[22]。因此，當敏感菌株逐漸具備上述耐藥機制，使藥物失去抗菌活性，耐藥菌株不斷代替被殺滅的敏感菌繁殖和傳播，致使耐藥率不斷升高。

綜上所述，本研究顯示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率與其DDDs呈正相關。主要原因與臨床上經驗性用藥，致使藥物DDDs逐年增多相關性較大。針對我院耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌的檢出及流行趨勢，應加強對碳青霉烯類藥物的管理，使其不被濫用，嚴格實行使用抗菌藥物前送檢細菌標本培養。強調合理應用碳青霉烯類抗生素、優化碳青霉烯類抗生素的給藥方案，控制碳青霉烯藥物DDDs，以最大限度地延緩碳青霉烯類抗生素耐藥性的發展。本研究亦存在一些不足，如使用回顧性分析方法，方法較為單一，在研究中對碳青霉烯類藥物產生的多藥耐藥也有可能使其他抗菌藥物產生，本研究未對其進行排除。在今后的研究中增加更多的統計及篩選病例手段，盡可能排除混雜因素分析碳青霉烯類藥物的耐藥性。

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