通過核因子E2相關因子2信號通路保護急性腎損傷的中藥有效成分的研究進展

王圳伊 羅佳承 阮豪南 王露露 張晶

中圖分類號 R692.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3302-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.24

摘 要 目的：歸納基于核因子E2相關因子2（Nrf2）信號通路保護急性腎損傷（AKI）的中藥有效成分，為治療急性腎損傷的新藥開發提供參考。方法：以“急性腎損傷”“中藥”“有效成分”“核因子E2相關因子2”“信號通路”“Acute kidney injury”“Traditional Chinese medicine”“Active ingredient”“Nuclear factor E2 related factor 2”“Signaling pathway”等為關鍵詞，組合查詢2003年1月-2019年5月在中國知網、維普網、萬方數據、PubMed、Elsevier、Springer Link等數據庫中的相關文獻，綜述Nrf2與AKI的關系，并歸納基于Nrf2信號通路保護AKI的中藥有效成分。結果與結論：共檢索到相關文獻320篇，其中有效文獻63篇。Nrf2信號通路與腎缺血再灌注所致的AKI、重金屬誘發的AKI、藥物性AKI以及膿毒癥引發的AKI有重要關系，藥物可通過激活Nrf2信號通路有效改善上述AKI的發生。基于Nrf2信號通路保護AKI的中藥有效成分有黃酮類化合物（黃腐酚、橘皮素、橙皮苷、木犀草素等）、生物堿類化合物（青藤堿、氧化槐定堿、長春堿、小檗堿等）、萜類化合物（齊墩果酸、樺木酸、茯苓酸等）、苯丙素類化合物（五味子乙素、芝麻素）、多酚類化合物（厚樸酚、丹皮酚、姜黃素等）、多糖類化合物（如香菇多糖、枸杞多糖、黃芪多糖等）等。基于Nrf2信號通路研究防治AKI的中藥有效成分，對深入研究Nrf2調控的相關信號通路與腎疾病的關系和治療AKI的新藥開發具有重要意義，也可為臨床治療AKI提供新思路和治療策略。

關鍵詞 核因子E2相關因子2;信號通路;急性腎損傷;中藥;有效成分

腎是人體最重要的排泄器官，具有重要的生理功能[1]。隨著人們不健康生活方式的增加及藥物的大量使用，腎疾病的發病率逐年升高[2]。急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是一組以腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GRF）迅速下降為特點的臨床綜合征，是臨床常見的一種腎疾病[3]。據統計，在全球范圍內，其發病率和病死率較高，因此，尋找有效治療AKI的方法已成為目前研究的熱點[4-5]。近年來，國內外的許多學者通過動物實驗及臨床研究對AKI的發病機制、病理生理、治療方法等做了大量研究并取得了相關進展[6]。核因子E2相關因子2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）在維持細胞、組織和器官的穩態過程中起到至關重要的作用[7]。Nrf2是編碼解毒酶、抗氧化蛋白、外源性轉運體和其他應激反應介質的多種基因的基礎和誘導表達的主轉錄調節因子[8]。在正常情況下，Nrf2與Kelch樣環氧氯丙烷（ECH）相關蛋白1（Keap1）結合，并定位于細胞質[9]。然而，當外源性物質刺激和氧化應激時，Nrf2從Keap1分離并轉移至細胞核中與抗氧化反應元件（ARE）結合，誘導解毒酶和抗氧化酶的表達[10-11]。相關研究也表明，Nrf2通路是改善腎損傷的重要通路[12]。中藥有效成分具有療效顯著，且副作用少的優點，在治療腎損傷方面也應用廣泛[13]。為了明確Nrf2與AKI的關系，并歸納基于Nrf2信號通路保護AKI的中藥有效成分，筆者以“急性腎損傷”“中藥”“有效成分”“核因子E2相關因子2”“信號通路”“Acute kidney injury”“Traditional Chinese medicine”“Active ingredient”“Nuclear factor E2 related factor 2”“Signaling pathway”等為關鍵詞，組合查詢2003年1月-2019年5月在中國知網、維普網、萬方數據、PubMed、Elsevier、Springer Link等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻320篇，其中有效文獻63篇。現對Nrf2信號通路與AKI的關系進行綜述，并歸納基于Nrf2信號通路保護AKI的中藥有效成分，以期為治療AKI的新藥研發提供參考。

1 Nrf2信號通路與AKI

Nrf2屬于亮氨酸拉鏈轉錄激活因子家族，由NFE2L2基因編碼，其通過與ARE結合而誘導產生一系列抗氧化保護蛋白的轉錄、上調抗氧化相關基因的表達、促進細胞內氧化還原的調節，因此，Nrf2成為細胞抗氧化應激的關鍵轉錄因子[14]。Nrf2作為活力很強的轉錄因子，共有6個高度保守的ECH相關蛋白同源結構域（Nrf2-ECH homology，Neh），其主要表達于肝、腎以及皮膚、肺、消化道等組織[15]。Keap1為Kelch家族多區域阻遏蛋白，主要功能是對Nrf2信號通路起負性調節作用[16]。生理狀態下，Keap1將Nrf2鎖定在細胞質內并介導其泛素化降解，使細胞質中的Nrf2維持在基礎水平，而當細胞暴露于氧化應激環境時，Keap1與Nrf2解耦連，Nrf2轉移至細胞核，與特異性巨噬細胞武裝因子（SMAF）形成異源二聚體并結合至ARE，調節下游靶基因的轉錄;另外，Keap1還能夠降解Nrf2的E3泛素連接酶，維持Nrf2的表達量[17]。ARE是細胞核內特異的DNA啟動子結合序列，在生物體內廣泛分布，是體內重要的保護性順式應答元件[18]。Nrf2/ARE通路是細胞對抗氧化應激的主要防御通路，調控包括抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶和Ⅲ相藥物轉運體基因，如過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、葡萄糖醛酸轉移酶、NAD（P）H：醌氧化還原酶（NQO1）、血紅素氧合酶1（HO-1）、谷氨酸-半胱氨酸連接酶（GCL）、谷胱甘肽S轉移酶（GST）、谷酰胺半胱氨酸連接酶催化亞單位（GCLC）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、硫氧還蛋白和多藥耐藥相關蛋白（MRPs）等，對加速自由基的清除、抑制核轉錄因子κB（NF-κB）的表達和抑制腎疾病的發展具有重要作用[19-20]。

目前AKI主要有腎缺血再灌注（IR）引起的AKI、重金屬誘發的AKI、藥物所致的AKI以及膿毒血癥引發的AKI，現筆者分別闡述其與Nrf2的關系。

1.1 腎缺血再灌注所致AKI與Nrf2

腎缺血再灌注引起的AKI是由腎循環停止和隨后的重建引起的，其通過氧化應激和炎癥誘導腎小管萎縮、微血管系統內皮單層破壞和凋亡[21]。相關研究發現，野生型小鼠腎缺血再灌注損傷發生后，其腎中Nrf2調節的細胞防御基因，如HO-1和NQO1升高，而Nrf2基因敲除小鼠中細胞防御基因未發生改變[22]。此外，用小分子Nrf2誘導劑預處理野生型動物，或用抗氧化劑谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸預處理Nrf2敲除小鼠，可改善小鼠的腎缺血再灌注損傷[23-24]。因此，Nrf2在改善腎缺血再灌注損傷方面具有重要作用。

1.2 重金屬誘發的AKI與Nrf2

重金屬的積累會導致環境污染以及人體多器官毒性，相關研究已經證明，Nrf2通路與重金屬（如汞、鉻和鎘）誘發的AKI有關[25]，如上調Nrf2通路中HO-1與NQO1基因的表達能抑制氯化汞引發的AKI[26];姜黃素可誘導Nrf2的表達降低鉻對大鼠的腎損傷[27]。

1.3 藥物性AKI與Nrf2

免疫抑制劑環孢菌素A主要用于降低器官移植中排斥反應的風險，但其不良反應是會通過上調轉化生長因子β（TGF-β）誘導腎毒性，引發AKI[28]。通過上調細胞防御基因及抗氧化酶（如HO-1、SOD和CAT）激活Nrf2信號通路，可以抑制環孢菌素A引起的AKI[29]。赭曲霉素A可下調大鼠腎臟中的Nrf2途徑從而誘導DNA氧化損傷表現出腎細胞毒性[30]。使用Nrf2誘導劑（如香豆素）可改善大鼠腎小管細胞中赭曲霉素A誘導的脂質過氧化、DNA損傷和細胞毒性，進一步表明Nrf2對赭曲霉素A引起的AKI具有保護作用[31]。順鉑可以用來治療多種腫瘤，但其可通過氧化應激和DNA損傷作用引發腎毒性[32]。在Nrf2基因敲除的小鼠中，順鉑引起的腎損傷加重，而給予Nrf2誘導劑處理的小鼠腎損傷明顯減弱[33]。

1.4 膿毒癥誘發的AKI與Nrf2

膿毒癥主要由細菌感染引起，病情發展快、并發癥多、病死率高，對患者健康威脅較大[34]。AKI是膿毒癥最主要的并發癥，膿毒癥誘發的AKI病死率高達70%[35]。相關研究發現，通過抑制人腎損傷分子1（KIM-1）與中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）蛋白表達，激活Nrf2及其下游基因NQO1與HO-1的表達可緩解脂多糖誘導膿毒癥大鼠的AKI[36]。相關研究也證實可通過升高Nrf2 mRNA和蛋白的表達，改善膿毒癥誘發的AKI[37]。

2 基于Nrf2信號通路保護AKI的中藥有效成分

中藥有效成分在治療腎損傷方面也應用廣泛，在AKI期間可通過介導Nrf2信號通路緩解腎病變，減輕腎組織損傷，降低腎損傷程度，抑制或改善其副作用[38]。現對基于Nrf2信號通路保護AKI的中藥有效成分進行歸納總結。

2.1 黃酮類化合物

有研究表明，從桑科植物啤酒花中提取出的異戊烯類黃酮化合物黃腐酚[39]和柑橘中提取的橘皮素[40]均可通過激活Nrf2并抑制NF-κB信號通路，拮抗順鉑誘導AKI，從而改善腎病變。Chen YJ等[41]研究發現，二氫黃酮苷類化合物橙皮苷具有抗炎和抗氧化應激的作用，可參與Nrf2/ARE信號通路的激活，對AKI模型小鼠起到顯著的保護作用。天然黃酮類化合物木犀草素可通過激活Nrf2通路和調節Nrf2靶基因，增加抗氧化能力，對氯化汞誘導的大鼠AKI起到改善作用[42]。葡萄籽的乙醇提取物中含有多種黃酮類化合物，可通過促進Keap1/Nrf2信號通路的激活，改善AKI[43]。Xiong D等[44]研究發現，甘草中的異甘草素能激活Nrf2信號通路并抑制NF-κB凋亡途徑，從而阻止血管緊張素Ⅱ誘發的腎小管上皮細胞凋亡及AKI的發生。

2.2 生物堿類化合物

相關研究發現青藤中的青藤堿可以通過激活Nrf2通路改善氧化應激，調節氧化還原平衡，抑制炎癥反應，達到改善腎損傷的作用[45]。苦豆子中的氧化槐定堿可通過抗氧化應激、抗炎和抗凋亡起到保護腎的作用，其作用的通路有蛋白激酶B（Akt）/Nrf2/HO-1和Akt/GSK3β信號通路[46]。長春花中的長春堿可通過調節Nrf2/HO-1以及NF-κB信號通路達到抗氧化和抗炎的作用，從而減輕甲氨蝶呤所致的AKI[47]。相關研究表明，黃連中的小檗堿可通過調節Keap1/Nrf2、NF-κB/p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和B淋巴細胞瘤2基因（Bcl2）相關X蛋白/Bcl2/胱天蛋白酶-3（Bax/Bcl2/Caspase-3）信號通路，改善甲氨蝶呤引發的AKI[48]。

2.3 萜類化合物

Long C等[49]研究表明，三萜類化合物齊墩果酸能夠通過激活Nrf2通路，發揮抗氧化和抗炎作用，從而改善腎缺血再灌注引發的AKI。人參皂苷Rb1可顯著降低血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）、NGAL含量及腎組織中的丙二醛（MDA）含量，從而激活Nrf2信號通路，繼而誘導下游抗氧化應激蛋白基因表達，如增加HO-1的表達和增強SOD的活性，從而改善慶大霉素誘導的AKI[50]。據報道，黃芪中的黃芪甲苷Ⅳ可通過介導Nrf2通路，抑制游離脂肪酸誘導的腎小管上皮細胞凋亡，改善AKI[51]。小茴香葉中提取出的樺木酸具有減緩腎損傷的作用，其改善腎損傷的機制與激活Nrf2信號通路和抑制NF-κB通路有關[52]。Cai ZY等[53]研究發現，從茯苓中提取的茯苓酸具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用，其能通過激活Nrf2/HO-1信號通路緩解膿毒癥誘導的AKI。

2.4 苯丙素類化合物

相關研究發現，五味子乙素能抑制環孢菌素A誘導的腎小管上皮細胞活性氧（ROS）水平，誘導Nrf2核轉位，增加其下游靶基因NQO1、GCLC、HO-1 mRNA的表達，從而減輕環孢菌素A所致腎細胞的氧化應激損傷，阻止AKI的發生[54]。據報道，來自于芝麻籽中的木脂素類成分芝麻素能有效緩解脂多糖誘導的小鼠AKI，其通過參與調節Nrf2相關信號通路而達到抑制氧化應激、炎癥反應與細胞凋亡[55]。

2.5 多酚類化合物

中藥厚樸中的多酚類化合物和厚樸酚可通過激活Nrf2/HO-1信號通路，抑制氧化應激和炎癥細胞因子在腎組織中的表達，從而保護改善大鼠的急性腎損傷[56]。另外，牡丹皮中的丹皮酚可通過抑制Caspase-9和Caspase-3的激活、Bax/Bcl2的失衡和細胞色素C的釋放調節Nrf2信號通路和NF-κB信號通路，從而改善表阿霉素誘導的小鼠AKI[57]。另有研究發現，姜黃素能激活Nrf2/HO-1和腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號通路抑制氧化應激，從而改善大鼠腎細胞凋亡以及AKI[58]。存在于多種植物中的天然多酚白藜蘆醇也能通過激活Nrf2信號通路，改善膿毒癥誘導的大鼠AKI[59]。

2.6 多糖類化合物

相關文獻報道，香菇多糖能夠減輕順鉑誘導的小鼠AKI，其機制與激活Nrf2/ARE信號通路、降低細胞內活性氧的水平相關[60]。另外，枸杞多糖通過調節促炎細胞因子水平和Keap1/Nrf2/ARE信號通路，減少炎癥反應，激活抗氧化反應，從而改善大鼠AKI[61]。黃芪多糖具有較強的抗氧化和抗炎活性，可通過激活Nrf2/HO-1信號通路，減少活性氧的產生，改善替米考星誘導的大鼠AKI[62]。另有研究發現，海藻糖能夠保護原代大鼠近端腎小管細胞免受鎘誘導的氧化應激，其機制與激活Nrf2/keap1信號通路有關[63]。

3 結語

作為一種在全球范圍內具有高發病率和高病死率的常見腎疾病，AKI的預防和治療對人類健康和生活質量的提高具有重要意義。Nrf2通路是內源性抗氧化應激通路中的信號通路，能顯著誘導機體的內源性抗氧化應答，其中Nrf2是細胞抗氧化反應的核心轉錄因子，有助于保護腎免受內源性和外源性損傷。Nrf2在腎中的保護作用主要表現在：（1）在應激條件下，Nrf2發生核移位可調節下游多種抗氧化酶，如HO-1、NQO1、GSH等的表達，從而緩解氧化應激所致的AKI;（2）當AKI發生時，Nrf2可調節炎癥因子如TNF-α與TGF-β的表達來緩解炎癥反應;（3）Nrf2能夠調節Bcl2家族中的凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的表達，從而調節Caspase家族的表達來緩解細胞凋亡的發生，從而減緩AKI的發生。由于Nrf2信號通路對防治AKI具有重要作用，因此，基于Nrf2/ARE信號通路開發防治AKI的潛在新藥具有重要意義。中藥有效成分在防治AKI方面應用廣泛，筆者通過本文對基于Nrf2信號通路保護AKI的中藥有效成分進行歸納總結，可為開發治療AKI新藥的研發提供依據;另外，以Nrf2通路為治療腎損傷的靶點，也可為臨床治療AKI提供新思路和治療策略。

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（收稿日期：2019-06-28 修回日期：2019-07-22）

（編輯：唐曉蓮）