我國兒童藥品在臨床使用中存在的問題及對策分析

王雪韻 蘇巍巍 丁宏 郭文 華雪蔚

中圖分類號 R985 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0149-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.02

摘 要 目的：分析我國兒童藥品在臨床使用中存在的問題，并提出相關對策與建議。方法：以“兒童”或“小兒”為檢索詞檢索國家食品藥品監督管理總局網站中已注冊的藥品信息，再分別檢索9家醫院處方系統中兒童用藥處方數據，國家藥品數據管理系統中所有在產藥品信息，中國知網數據庫、萬方數據庫中超說明書用藥調查及醫療機構兒科用藥情況的文獻（5家具有代表性的三級綜合性醫療機構），以了解我國兒童臨床用藥的基本情況及存在的問題。結果：共檢索到已注冊藥品信息170 009條，其中標注“兒童”或“小兒”的藥品信息2 784條，約占1.64%。9家醫院處方系統共收集32萬張兒童用藥處方，涉及兒童藥品1 186種，覆蓋22個治療領域，僅有51種劑型。所有在產藥品信息中，適宜兒童用藥規格的藥品僅占10%。各數據庫檢索結果顯示，5家醫院門診處方中超說明書用藥發生率較高，以無兒童用藥信息、超適應證、超給藥劑量為主。我國兒童臨床用藥存在兒童藥品品種少、劑型及規格單一、超說明書用藥現象普遍、缺乏科學用藥依據、兒童藥物臨床試驗開展困難等問題。結論：盡管我國相繼出臺了保障兒童臨床用藥的相關政策，但是目前我國兒童臨床用藥面臨的問題仍然十分嚴峻，在進一步實施和落實相關政策的同時，需要建立一個由政府部門主導，社會、企業、醫療機構、患者全面參與、相互配合的聯動管理體系以保障臨床兒童用藥安全。

關鍵詞 兒童用藥；臨床使用；問題；對策

ABSTRACT OBJECTIVE： Te analyze the problems of clinical use in pediatric drug in China， and to put forward related countermeasures and suggestions. METHODS： Using “children” and “pediatrics” as retrieval words， registered drug information were retrieved from the website of China Food and Drug Administration； the data of pediatric drug use prescription was retrieved from hospital prescription system of 9 hospitals； all drug information were retrieved from national drug data management system； off-label drug use investigation and the literatures of pediatric drug use in medical institutions （5 representative third grade general medical institutions） were retrieved from CNKI and Wanfang database. General information and problems of pediatric drug use in China were investigated. RESULTS： A total of 170 009 items of registered drug information were retrieved， including 2 784 drug information items labeled with ”children” or ”pediatrics”， accounting for 1.64%；320 000 drug prescriptions from hospital prescription system of 9 hospitals covered 22 treatment areas involving 1 186 drugs and 51 dosage forms. Only 10% suitable for children. The retrieval results of database showed that the incidence of children off-label drug use in outpatients prescriptions of 5 hospitals was in high level， mainly manifesting as without the information of pediatric drug use， hyper-indication drug use， hyper-dosage drug use. There were many problems in clinical pediatric drug use in China， such as less variety for children， single dosage form and specification， widespread off-label drug use， lack of scientific reference for drug use， difficulty in developing pediatric drug clinical trials， etc. CONCLUSIONS： Although the policies to protect children’s clinical drug use have been introduced in China， the problems facing children’s clinical drug use in China are still very serious. While further implementing relevant policies， it is necessary to establish a linkage management system led by government departments， with the full participation and mutual cooperation of society， enterprises， medical institutions and patients so as to guaratee the safety of pediatric drug use in clinic.

KEYWORDS Pediatric drug use； Clinical use； Problems； Countermeasures

兒童臨床用藥是維系兒童生命安全和保障兒童健康事業的重要組成部分。因此，規范兒童臨床用藥對于防治兒童疾病、滿足兒童診療需求、提升兒童健康水平具有重要的意義。根據國家統計局統計數據顯示，2017年我國0～14歲兒童人口數約為2.47億人，約占全國總人口數的17.8%[1]。同年，我國綜合醫院兒科門診人次約為2.21億人，約占門診總人次的9.5%，兒科門診人次相較于2000年增長了約4.05倍，平均每年增長比例為9.13%[2]。兒童人口數在高速增長，但兒童的健康問題仍然不容樂觀，尤其是兒童藥品在臨床使用中存在的諸多問題尚未得到解決。為確保兒童臨床用藥的可及性、合理性和有效性，本研究分析了我國兒童藥品在臨床使用中存在的問題，并結合我國基本國情和主要社會矛盾，提出相關對策與建議。

1 我國兒童臨床用藥相關政策與法規概況

為解決兒童臨床用藥面臨的政策性障礙，保證相關衛生行政部門能夠有效落實兒童臨床用藥工作，2014年由國家衛生和計劃生育委員會（以下簡稱“國家衛生計生委”）等六部門聯合制定了《關于保障兒童用藥的若干意見》（國衛藥政發〔2014〕29號）[3]，其作為第一個綜合性指導文件，對保障兒童臨床用藥提出了具體要求，促使了兒童更加安全、合理的用藥。

近幾年來，國家衛生計生委高度重視兒童臨床用藥工作，在結合深化醫藥衛生體制改革、保障民生的基礎上，對各個階段我國兒童藥品在臨床使用中存在的問題進行梳理，以加快出臺一系列的相關政策、法規。在鼓勵研發方面，2016-2017年國家衛生計生委先后制定并發布了《首批鼓勵研發申報兒童藥品清單》（國衛辦藥政函〔2016〕573號）[4]、《關于第二批鼓勵研發申報兒童藥品建議清單的公示》（國衛辦藥政函〔2017〕528號）[5]，以推動藥品生產企業合理調整生產布局，避免盲目研發，以改善臨床用藥不足的現狀。在優先審批方面，2016年國家食品藥品監督管理總局發布了《關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》（食藥監藥化管〔2016〕19號）[6]，該意見加大了臨床急需兒童藥品的優先審評、審批力度，同時制定并發布了《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》（2017年第79號）[7]，以減少不必要的兒科用藥研究。在臨床試驗方面，2017年國務院頒布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[8]，鼓勵開展兒童藥品的臨床試驗，以滿足兒童臨床用藥需求，并對兒童藥品給予一定的數據保護期。2014-2017年我國兒童臨床用藥相關政策見表1。

一系列政策、法規的出臺雖然在一定程度上緩解了我國兒童臨床用藥面臨的難題，但尚不能完全適用于兒童臨床用藥。如在定價時兒童藥品按照差比價原則基本低于同類成人藥品，這難以激發藥品生產企業研發生產兒童藥品劑型和規格的積極性；此外，藥品注冊管理部門也曾發布正式文件，提出不再批準有關減少藥品規格的變更申請。藥品使用環節出臺政策文件較少、流通環節尚未有更多明確的操作性文件、部門之間政策不協調等均在一定程度上影響了兒童藥品的使用。

2 我國兒童藥品在臨床使用中存在的問題

2014年以來，雖然我國兒童藥品在鼓勵研發生產、優先審評審批、支持臨床試驗等方面取得了較大的進展，但仍存在諸多問題。

2.1 兒童藥品的品種、劑型、規格不足

在兒童臨床用藥品種方面，全國6 000多家藥品生產企業中，有兒童藥品生產部門的生產企業僅30余家，而專門生產兒童藥品的生產企業僅10余家[10]，兒童藥品的品種十分缺乏。通過國家食品藥品監督管理總局網站數據查詢窗口，按照藥品的不同種類，在已注冊的藥品信息中搜索藥品名稱中明確標注“兒童”或“小兒”的藥品信息條數（截至2018年5月），結果，共檢索到已注冊藥品信息170 009條，而標注“兒童”或“小兒”的藥品信息僅2 784條，約占1.64%，詳見表2。

在兒童臨床用藥劑型方面，國內市場上兒童專用劑型嚴重欠缺，目前在已上市的3 500多種藥品中，明確可用于兒童且標示有兒童使用劑量的兒童藥品僅60多種，超過90%的藥品沒有兒童劑型[11]。2017年3月-11月通過對北京、上海、成都3個地區，每個地區各1家一、二、三級醫院，共9家醫院處方系統中32萬張兒童臨床用藥處方數據進行分析，結果，共涉及兒童藥品1 186種，覆蓋22個治療領域，兒童藥品劑型單一，僅有51種劑型，以注射劑、片劑、顆粒劑、口服溶液為主。

在兒童臨床用藥規格方面，適合兒童使用的小規格藥品較為缺乏，醫師不得不將成人藥品拆分劑量給兒童使用，如治療兒童先天性心臟病的處方藥地高辛只有成人適用的注射液，無適合兒童使用的劑型，醫師將成人用藥劑量的1/7或者1/8設為兒童用藥劑量，用藥劑量的不準確難以保證臨床療效甚至可能帶來風險[12]。通過對國家藥品數據管理系統中所有在產藥品進行統計分析顯示（截至2017年12月31日），適宜兒童用藥規格的藥品僅占10%，且缺乏治療皮膚及皮下組織疾病、肝臟功能損傷、中毒、眼及附器疾病的兒童藥品。

2.2 兒童超說明書用藥現象普遍存在

在我國，超說明書用藥的類型包括超年齡、超療程、超適應證、超給藥劑量、超給藥頻次、超給藥途徑等[13]。由于目前兒童藥品品種少、適宜劑型規格不足，以致兒童超說明書用藥現象更為普遍，且多數藥品在用于兒童治療時缺乏可靠的研究和臨床試驗數據[14]。

以“兒科”“超說明書用藥”為關鍵詞檢索中國知網數據庫（2010年1月-2017年6月）、萬方數據庫（2010年1月-2017年6月）中超說明書用藥調查及醫療機構兒科用藥情況的文獻，并選取其中5家具有代表性的三級綜合性醫療機構，對其門診患兒超說明書用藥情況進行整理，見表3。結果，處方中超說明書用藥發生率較高，以無兒童用藥信息、超適應證、超給藥劑量用藥為主。

2.3 兒童臨床用藥缺乏科學的用藥依據

全國大多數醫療機構使用的兒童藥品中，除少數兒童藥品的用藥信息較完整外，大多數兒童常用藥品中有關兒童用藥信息的覆蓋率較低。王曉玲等[11]在2014年對全國15家醫院共計1 053種兒童藥品進行調查后發現，約有57%的兒童藥品缺乏科學的用藥依據，且藥品說明書中頻繁出現兒童用藥“兒童酌減”“遵醫囑”“尚不明確”等信息，表達模糊，導致臨床 “用藥靠掰、劑量靠猜”的現狀無法得到改善。

朱曉虹等[20]對全國近70家醫院300種兒童常用藥藥品說明書進行調查后發現，有兒童用藥信息的共194種（64.47%），且大多數為兒童專用藥品，其中有106種藥品（35.33%）的說明書中用法用量、不良反應、注意事項、禁忌證等均存在缺失項，包括顯示“無兒童用藥注意事項或警告”43種（14.33%），“無兒童用藥信息”（“用法用量”等基本信息）和“對兒童服用的安全性尚不明確”各21種，分別占7.00%，“未進行該項試驗且尚無可參考文獻”16種（5.33%），“用量酌減或遵醫囑”3種（1.00%），“兒童禁用”2種（0.67%）。這提示藥品說明書中的缺失項主要包括兒童安全及合理用藥的藥理作用、用法用量、不良反應、禁忌證等，說明書中的“兒童用藥”還存在“未進行該項試驗且無可參考文獻”“無資料證實安全性和有效性”等表述。

此外，我國藥物的臨床試驗主要在成年人群中展開，對兒童藥動學的研究不足，導致醫師在用藥前無法準確獲取兒童藥品的用法用量、不良反應、注意事項、禁忌證等信息，只能根據成人用藥的臨床經驗，通過年齡、體質量、體表面積折算等方法來確定兒童用藥劑量，以致兒童不合理用藥、用藥錯誤率顯著高于成人[10]。

3 對策與建議

3.1 完善審批政策，鼓勵兒童藥品的研發和生產

對于已經申報注冊的兒童藥品，建議國家衛生計生委和國家食品藥品監督管理總局等部門進一步落實《關于保障兒童用藥的若干意見》等相關政策要求[3]，加快兒童用藥適宜品種、劑型、規格的申報審批工作，以滿足兒童臨床用藥需求。對于部分臨床急需的、短期內能解決的兒童藥品，可建立審評審批綠色通道，以加快審評審批進度。

對于正在研發的藥品，建議國家衛生計生委和國家食品藥品監督管理總局加大對專用藥品及治療領域十分缺乏的兒童藥品的研發和生產，特別是加快針對缺乏臨床用藥數據的嬰兒期藥品；對臨床用量大、社會關注度高的兒童藥品可通過“重大新藥創制”科技重大專項“十三五”實施計劃給予支持，并協調有關部門對藥品生產企業給予一定的財政補助或稅收減免，以調動藥品生產企業的積極性；加大對各級醫療機構兒科院內制劑的支持，根據實際需求開展適宜劑型的新藥研制。

對于短期內國內藥品生產企業無法研發和生產的臨床必需、療效確切、供應短缺的兒童藥品，可通過制定仿制藥品目錄，以美國或日本等國的臨床研究數據為參考，采用應急進口、定點使用等方式，將兒童藥品有條件地引進，以滿足兒童臨床用藥的需求。

3.2 推進互聯網+藥品流通策略，構建藥品市場新秩序

大數據時代應進一步推進互聯網+藥品流通策略，從國家到地方各級藥品監管部門共同參與，構建新的藥品市場秩序。藥品生產企業應借助互聯網的流量效應，最大范圍地采集兒童的個體化用藥需求，經過大數據存儲、分析及云計算，再傳遞給藥品生產企業研發和生產，真正實現以患者為核心的創新模式轉型升級。區別于以往的傳統模式，藥品生產企業可運用互聯網技術和信息平臺發展醫藥物流價值鏈，實現藥品信息電子化的共享和對接，降低研發成本，提高生產效率，推動互聯網與藥品流通線上線下融合發展，以確保藥品及時供應。

3.3 加強藥品說明書監督管理，引導藥品生產企業完善用藥信息

我國超說明書用藥應從政府層面制定相關政策、法律和規范，建議國家藥典委員會委托專門的機構評價超說明書用藥的合理性，對超說明書用藥進行證據分級管理，對超說明書用藥的可行性進行商榷和審批，建立超說明書用藥風險聯動機制。同時，對部分已臨床使用多年但說明書缺乏用藥依據的兒童藥品，藥品監管部門應引導藥品生產企業進一步完善、規范藥品說明書內容，增加其中涉及兒童臨床用藥的數據和信息；建議加強藥品說明書規范管理，統一掛網及時補充更新，保留既往版本，以便隨時查詢。

3.4 規范藥品合理使用，加強兒童用藥不良反應監測

在補充更新藥品說明書、完善兒童臨床試驗數據、制定兒童臨床用藥管理法規的基礎上，藥品監管部門應對已批準和未批準的成人藥品進行兒童適應證評估，以證明該藥在各個階段兒童中的有效性和安全性。醫療機構應對兒童藥品進行更為嚴格的監督和監控，醫師在治療時應準確把握用藥劑量、規格，掌握適應證、相互作用及配伍禁忌，嚴格按照《臨床合理用藥指南》[21]謹慎用藥。對于門診留診輸液用藥、過分夸大藥品作用、醫師合理用藥意識淡薄等導致醫師不規范用藥的行為和意識，需及時糾正，提高業務水平，不斷加強合理用藥知識的學習、教育和管理。同時，鼓勵更多醫療機構加入國家藥品不良反應監測哨點聯盟，建議哨點醫療機構加強兒童藥品不良反應監測，第一時間反饋信息并形成監測報告，加強信息資源的網絡共享和交換，以及國際間藥品不良反應的相互交流，以促進有效的溝通和合作。

3.5 鼓勵開展兒童藥物臨床試驗，完善藥品臨床綜合評價體系

美國頒布了《兒童最佳藥品法案》[21]和《兒童研究公平法案》兩個永久法案，強制要求所有新上市的藥品必須進行兒科臨床試驗[22]。鑒于我國兒童用藥臨床試驗的基礎十分薄弱，建議政府通過借鑒歐美等發達國家的臨床試驗經驗，制定符合我國國情、適宜實施的兒童藥物臨床研究政策，發揮國家兒科臨床研究機構的帶頭作用，積極推動地方兒科臨床研究機構的建立，促進藥品生產企業積極開展兒童藥物臨床試驗，并優先給予科研項目和資金支持。同時，研究機構要與患兒家長及受試兒童進行溝通，保證受試者的合法權益，提高受試者的參與度，并鼓勵在兒童藥物臨床試驗中納入保險賠償機制。此外，藥品上市后的評價對于推動臨床合理用藥的發展具有重要作用，在兒童藥物臨床試驗開展的基礎上，建議通過整理匯總全國兒童藥品的用法用量、療效、藥動學及配伍等數據，建立全國性的兒童藥品臨床數據庫，發揮兒童用藥專家委員會等專業協會的學術優勢，及時總結形成行業共識并定期開展綜合評價。

4 結語

自國家衛生計生委等六部委聯合印發《關于保障兒童用藥的若干意見》[3]以來，雖然我國在促進兒童用藥研發生產、加快審評審批、鼓勵臨床試驗等多個環節相繼出臺了相關政策，但是我國兒童臨床用藥的形勢仍不容樂觀，兒童藥品品種少、劑型及規格單一、超說明書用藥現象普遍、缺乏科學用藥依據、兒童藥物臨床試驗開展困難等問題依舊存在。因此，在結合“十三五”深化醫藥衛生體制改革的基礎上，需要建立一個由政府部門主導，藥品生產企業、科研單位、醫療機構、患者全面參與、相互配合的聯動管理體系，以兒童臨床用藥需求為導向，從加快鼓勵研發和優先審評審批政策的落實、完善藥品說明書中兒童用藥相關信息、開展兒童藥物臨床試驗等方面保障兒童藥品的臨床使用，使兒童臨床用藥品種和劑型更加豐富、療效更為確切、質量更有保證。

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（收稿日期：2018-07-27 修回日期：2018-10-25）

（編輯：陳 宏）