某院ART患者雌二醇制劑超說明書用藥情況調查與分析

司徒冰 陳巒巒 劉見橋 王穎 張偉良 譚湘萍 梅崢嶸

中圖分類號 R969.3；R977.1+2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0264-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.25

摘 要 目的：為臨床雌二醇（E2）制劑的合理應用提供參考。方法：收集2016年1月-2017年3月于某院生殖醫學中心接受輔助生殖助孕技術（ART）且使用E2制劑[包括戊酸雌二醇片（EV）、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（EP）、雌二醇凝膠（EG）]的門診患者的病歷資料，以藥品說明書為標準，從適應證、用藥途徑、禁忌證、用法用量、療程等方面對其合理性進行評價；同時通過電話或門診等方式對上述患者進行隨訪，對其妊娠結局和不良反應發生情況進行匯總。結果：共收集處方12 646張，使用EV、EP、EG、EV+EP的處方分別為7 222、3 912、181、1 331張；涉及超說明書用藥的類型包括超適應證、超用藥途徑、超禁忌證，其超說明書用藥率分別為100%、11.73%、43.60%。共涉及ART患者5 868例，新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植者分別為439、5 429例，分別涉及處方720、11 926張，其上述E2制劑超說明書用藥率均為100%（使用EG的新鮮胚胎移植者除外）。截至2018年2月，使用EV、EP、EG、EV+EP的ART患者的抱嬰率分別為85.29%、85.37%、86.36%、85.45%，且未見相關不良反應和出生缺陷的發生。結論：該院生殖醫學中心E2制劑超說明書用藥現象普遍，雖未提示相關安全風險，但臨床仍需擴大樣本量進行循證評價，并謹慎使用。

關鍵詞 雌二醇制劑；輔助生殖助孕技術；超說明書用藥；調查；分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of estradiol （E2） preparation in clinic. METHODS： The medical records of outpatients receiving assisted reproductive technology （ART） and E2 preparation [Estradiol valerate tablets （EV）， Complex packing estradiol tablets/estradiol and dydrogesterone tablets （EP）， Estradiol gel （EG）] were collected from the reproductive medicine center of a hospital during Jan. 2016-Mar. 2017. Taking drug instruction as standard， the rationality of medical records was evaluated from aspects of indication， route of administration， contraindication， usage and dosage， treatment course， etc. At the same time， these patients were followed up by telephone or outpatient service， and their pregnancy outcomes and ADR were summarized. RESULTS： A total of 12 646 prescriptions were collected， and 7 222， 3 912， 181 and 1 331 prescriptions used EV， EP， EG and EV+EP， respectively. The types of off-label use included over-indication， over-route and over-contraindication， and the rates of off-label use rates were 100%， 11.73% and 43.60%， respectively. A total of 5 868 ART patients were involved； 439 patients received fresh embryo transplantation， and 5 429 patients received frozen-thawed embryo transplantation， involving 720 and 11 926 prescriptions， respectively. The rates of off-label use of above E2 preparations were 100% （except for fresh embryo transplantation patients using EG）. As of Feb. 2018， the infant-holding rates of ART patients using EV， EP， EG and EV+EP were 85.29%， 85.37%， 86.36% and 85.45%， respectively. No relevant ADR and neonatal birth defect was found. CONCLUSIONS： The phenomenon of off-label use of E2 preparations is widespread in the reproductive medicine center of the hospital. Although there is no indication of related safety risks， evidence-based evaluation should be carried out by enlarging the sample size in clinical practice， and careful use.

KEYWORDS Estradiol preparation； Assisted reproductive technology； Off-label use； Investigation； Analysis

據統計，約有20%的不孕患者需要借助輔助生殖助孕技術（ART）生育下一代[1]。ART患者可根據胚胎移植類型分為新鮮胚胎移植者和凍融胚胎移植者[2]。在現有臨床實踐中，雌激素用于ART患者以增加其子宮內膜厚度的超說明書用藥行為經常發生，涉及的雌二醇（E2）制劑包括戊酸雌二醇和雌二醇等[3-5]。超說明書用藥又稱藥品未注冊用法，是指適應證、適應人群、用法用量不在藥品監督管理部門批準的說明書范圍之內的用法[6]。目前，國外尚鮮見E2等雌激素類藥物超說明書用藥的相關報道，而本課題組的前期研究也僅限于ART患者某類E2制劑的超說明書用藥情況分析[7]。鑒于此，本研究回顧性調查了廣州市某醫院生殖醫學中心ART患者E2制劑超說明書用藥情況，對其超說明用藥的原因進行了初步探討，以期為臨床E2制劑的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從醫院信息系統中調取2016年1月1日-2017年3月31日于該院生殖醫學中心就診并接受ART[如體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、胞漿內單精子注射（ICSI）、凍融胚胎移植等]且使用E2制劑[如戊酸雌二醇片（EV）、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（EP）、雌二醇凝膠（EG）等]的門診患者的病歷資料。排除病歷資料不完整（如體質量指數、基礎孕激素水平、竇卵泡數等資料缺失任何1項）者以及夫妻雙方染色體異常、生殖系統畸形者的處方。

1.2 超說明書用藥判斷標準

以國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準的最新版藥品說明書（截至2017年3月31日）為標準，從適應證、適用人群、給藥途徑、用法用量、禁忌證等方面判斷是否存在超說明書用藥情況，并計算超說明書用藥率（超說明書用藥率=該藥超說明書用藥的處方數/使用該藥的總處方數×100%）。

1.3 患者隨訪

采用電話隨訪或門診隨訪的方式。電話隨訪主要由經過培訓的高年資護師負責，完善登記并將信息錄入計算機系統。根據相關的隨訪制度[2]，對于胚胎移植2周后血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽性者，于2周后（即孕6周）行進一步電話隨訪，主要詢問其B超是否可見孕囊或胎心，于孕24周隨訪其Ⅲ級B超情況，于孕40周隨訪其分娩日期、分娩孕周、分娩類型以及胎兒出生情況（如性別、身高、體質量、是否出現畸形等）。

1.4 數據采集及處理

采用Excel 2007軟件記錄處方中的如下信息：患者的診療卡號、病歷號、周期號、年齡、臨床診斷、既往史、助孕方式、治療周期、妊娠結局（抱嬰率=使用該處方且順利分娩的患者例數/使用該處方妊娠患者總例數×100%）以及E2制劑名稱（包括通用名和商品名）、劑量、給藥頻次、給藥途徑等。采用SPSS 21.0軟件對數據進行處理。計數資料以例數或率表示，計量資料以x±s表示。

2 結果

2.1 E2制劑超說明書用藥情況

本研究共抽取處方13 446張，按“1.1”項下納入與排除標準共納入處方12 646張；共涉及女性患者5 868例（同一患者可能涉及多張處方，故處方數多于患者數），年齡19～59歲、平均（32.60±8.38）歲；使用EV、EP、EG、EV+EP的患者分別有3 083、1 954、68、763例，分別涉及處方7 222、3 912、181、1 331張。12 646張處方中，涉及超說明書用藥的類型主要包括超適應證、超用藥途徑、超禁忌證等，超說明書用藥率分別為100%、11.73%、43.60%，詳見表1、表2。

2.2 不同胚胎移植類型ART患者E2制劑超說明書用藥情況

5 868例ART患者中，新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植者分別為439、5 429例，分別有處方720、11 926張。兩類患者超說明書用藥情況嚴重，其EV、EP、EG、EV+EP超說明書用藥率分別為100%、100%、0%、100%以及100%、100%、100%、100%，詳見表3、表4。

2.3 隨訪結果

截至2018年2月，使用EV、EP、EG、EV+EP的ART患者的抱嬰率分別是85.29%（748/877）、85.37%（467/547）、86.36%（19/22）、85.45%（188/220）；且所有受試患者用藥期間均未出現與E2制劑相關的不良反應，亦未發現出生缺陷兒。

3 討論

3.1 ART患者E2制劑超說明書用藥情況普遍

藥品說明書指出，ART患者使用E2制劑治療屬于超適應證用藥，提示其只要使用該類制劑即視為超說明書用藥，但目前臨床普遍存在ART患者使用E2制劑以增加子宮內膜厚度的情況[8-9]，且尚缺乏其超說明書用藥的基線調查。為此，本研究對某院生殖醫學中心E2制劑超說明書用藥情況進行了初步調查，以期為其臨床應用管理提供基線數據。本研究結果表明，該院E2制劑超說明書用藥率達100%，提示ART患者E2制劑超說明書用藥情況普遍。EV、EP、EG藥品說明書均標示“妊娠期禁用”，提示妊娠期用藥可能存在母嬰安全問題，故孕婦使用該類制劑屬于超禁忌證用藥，存在一定的用藥風險，臨床應予以高度關注。

3.2 ART患者超說明書使用E2制劑的主要類型

3.2.1 超適應證用藥 由表1可見，EV、EP、EG藥品說明書的適應證分別為補充主要與自然或人工絕經相關的雌激素缺乏（與孕激素聯用）、自然或術后絕經所致的圍絕經期綜合征、雌激素缺乏引起的各種癥狀（尤其是用于與絕經有關的癥狀）。在本次調查過程中筆者發現，臨床會根據患者的雌激素水平或子宮內膜厚度，給ART患者添加不同種類的E2制劑以增加其子宮內膜厚度，均屬于超適應證用藥。

3.2.2 超禁忌證用藥 由表2可知，ART患者E2制劑超禁忌證用藥率為43.60%，EV、EP、EG、EV+EP超禁忌證用藥率分別為48.62%、35.97%、50.28%、37.94%，主要類型為妊娠早期用藥，即從胚胎移植后開始使用E2制劑至妊娠第12周。該類制劑藥品說明書均明確指出“妊娠期禁用”，可見該院E2制劑超禁忌證用藥情況普遍。美國FDA將E2制劑（僅針對雌二醇的口服和經皮給藥，且不包括其戊酸鹽等制劑）歸類為妊娠期Ⅹ級用藥，上述品種均屬于妊娠期禁用藥品。Ⅹ級藥品指動物或人體研究表明，其可能會使胎兒發生異常；和（或）根據研發或上市后再評價數據顯示，有確鑿證據表明對胎兒有危害，妊娠期婦女應用的風險超過潛在益處[10]。有研究指出，ART患者在胚胎移植（即受精）后2周內使用E2制劑對胚胎的影響是“全”或“無”，“全”為胚胎早期死亡導致流產，“無”即胚胎繼續發育，沒有出現異常；而胚胎移植后的3～8周為致畸敏感期，胚胎各器官正處于分化形成階段，極易受藥物等外界因素的影響而導致胎兒畸形[11]。E2制劑致后代不良反應的典型代表藥物為己烯雌酚（DES）。有研究指出，妊娠期婦女使用DES后，其女性后代在青春期陰道透明細胞癌的比例將明顯上升，男性后代青春期隱睪癥、精子細胞形態異常的風險亦會明顯增高[12-13]。但DES為全合成的E2制劑，在體內不易被代謝，有別于天然雌激素（經口服吸收后可分解為E2以發揮作用）[10]。本研究調查的3種E2制劑均為天然雌激素，藥品說明書均明確標示其對胎兒有潛在的致畸作用和胎兒毒性作用，但Hendrickx AG等[14]的基礎研究以及本課題組的前期研究[7]均未發現其與新生兒出生缺陷的相關性。雖然目前沒有收到關于天然雌激素E2制劑致子代成年后不良反應的相關報道，但在妊娠期使用雌激素對子代的遲發性不良影響仍需臨床密切關注[12-13]。本研究雖并未發現有出生缺陷的情況，但不排除受試人群較少且追蹤隨訪時間較短等因素的影響，其子代的發育情況評價還有待進一步觀察追蹤。

另一方面，關于ART患者使用E2制劑，《臨床診療指南（輔助生殖技術與精子庫分冊）》[2]與藥品說明書存在差異：對于各種原因（如多囊卵巢綜合征、卵巢功能衰竭等情況）導致無自然排卵的患者，上述指南推薦在月經第3天使用EV遞增方案或恒定方案的FET激素替代（即人工周期）治療法，至妊娠第7～8周開始逐步減量[2]，臨床綜合考慮上述指南及患者子宮內膜情況予以E2制劑，存在與藥品說明書所標示的禁忌證相矛盾的情況。考慮到修訂流程的復雜性及滯后性，藥品說明書往往無法及時更新，筆者認為若完全按照藥品說明書用藥，可能會導致部分患者錯失治愈機會；同時考慮到臨床也確有超說明書用藥致不良后果的病例報道，關于無自然排卵者使用E2制劑的必要性和安全性，仍需后續循證研究予以進一步證實。

3.2.3 超途徑用藥 本研究中ART患者常用的E2制劑包括EV、EP和EG。前二者均為口服劑型，后者為經皮給藥后全身吸收的外用制劑。結果顯示，該院EV和EP均存在超途徑用藥。首先，EV是人體天然雌激素17β雌二醇的前體，口服后經過肝臟分解為E2和戊酸；但經陰道給藥不能脫去戊酸，導致藥物吸收差，因此不推薦其陰道給藥[3]。其次，陰道給藥雖無肝臟首關效應，但將普通片劑陰道用，藥物崩解所需的條件不足，其釋放所需的時間延長，無法迅速在局部達到有效血藥濃度，且目前尚缺乏EV、EP陰道給藥的吸收特征研究，加之片劑存在一定的硬度和棱角，可能會對陰道黏膜造成損傷，從而增加藥物的刺激性[15]。雖然醫師考慮部分患者肝功能不全或口服EV或EP后惡心嘔吐而選擇了超途徑用藥方式，但鑒于上述研究，筆者建議對于口服E2制劑無法耐受的患者，應換用EG、雌二醇貼片等其他外用制劑。

3.3 不同胚胎移植類型ART患者E2制劑超說明書用藥情況分析

不同的胚胎移植類型ART患者均存在E2制劑超說明書用藥情況，但仍存有爭議。對于新鮮胚胎移植者，可根據控制性卵巢刺激技術用藥方案的差異分為促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案[2]。《黃體支持與孕激素補充共識》[3]不推薦在GnRH-a促排卵方案中加入雌激素以增加患者子宮內膜厚度，除非有明確的指征；《促性腺激素釋放激素拮抗劑方案在輔助生殖領域中使用的專家共識》[16]和相關研究[17]認為，GnRH-ant促排卵方案需要補充雌激素，這是由于GnRH-ant本身具有一定的黃體溶解作用，可能會影響患者的黃體功能及子宮內膜厚度，且GnRH-ant觸發排卵時，內源性黃體生成素（LH）持續時間縮短，雌激素水平下降，可能會進一步加重黃體功能不全，從而影響子宮內膜的增厚。這提示新鮮胚胎移植者不同治療方案是否需要補充E2尚無定論，其合理性有待進一步循證評價。而對于凍融胚胎移植者，《臨床診療指南（輔助生殖技術與精子庫分冊）》[2]推薦對于各種原因導致的無自然排卵患者，用激素替代治療至妊娠第7～8周開始減量，以模擬正常的黃體功能，通過增加子宮內膜厚度的方式來改善患者妊娠結局[4]。但該種用法與E2制劑藥品說明書不符，因此臨床需要進行更多的合理性評價。由此可見，不同胚胎移植類型者使用E2制劑具有一定的爭議[2-3，16-17]，且涉及妊娠期超說明書用藥，提示臨床需要進一步規范E2制劑的超說明書使用。

3.4 ART患者使用E2制劑相關的不良反應

本研究雖未發現E2制劑相關不良反應報道，但鑒于其不良反應多表現為惡心嘔吐、胃腸脹氣、頭疼、皮疹等輕微癥狀，可能被患者忽略而存在漏報情況；同時，本研究采用電話或門診隨訪進行調查，主要針對患者的妊娠結局和胎兒情況，故可能忽略了其他類型的不良反應。本研究隨訪結果顯示，使用E2制劑的受試患者的抱嬰率均超過了80%，亦未見出生缺陷新生兒，表明其安全性尚可，但臨床仍應對其后代的生長發育情況及子代遲發性不良反應進行持續追蹤報道。

3.5 ART患者使用E2制劑的風險分析

3.5.1 醫療風險 E2制劑（僅針對雌二醇）的口服和經皮給藥在美國FDA妊娠分級為Ⅹ級，且其藥品說明書也明確標示妊娠期婦女禁用，意味著其存在一定的致畸風險。因此，ART患者在孕早期使用E2制劑可能會影響胚胎發育及性腺發育，引起器官發育障礙，存在潛在的母嬰安全問題。

3.5.2 法律風險 藥品說明書是指導用藥安全、合理應用藥品的技術性資料，是醫師為患者選用最佳治療藥物的決策性依據，是化解醫療糾紛的法律基礎。我國《執業醫師法》[18]規定“醫師應當使用經國家有關部門批準使用的藥品”，言下之意是超出國家批準的說明書范圍是不能使用的，說明書等同于診療規范，醫務工作人員超說明書用藥行為需要承擔相應的法律風險，而且國家衛生監督管理部門也要求醫院對超說明書用藥行為進行規范管理、備案和追蹤等。因此，為了更好地規避職業風險，臨床醫師、藥師應慎重考慮妊娠期患者超說明書用藥的決策，且應有詳實的循證依據。

3.6 加強E2制劑超說明書用藥管理

該院自2016年開始，要求臨床科室使用E2制劑時應申請備案，經醫院藥事管理委員會和醫學倫理委員會根據相關臨床診療指南[2]審批通過，且獲得患者書面知情同意后方能使用，并對超說明書用藥的不良反應進行監測和追蹤[19]。

4 結語

綜上所述，該院生殖醫學中心ART患者E2制劑超說明書用藥情況普遍，且涉及妊娠期用藥，雖本研究結果并未提示其有致后代出生缺陷的風險，但臨床仍需謹慎使用。此外，鑒于E2制劑的體內代謝特征，不推薦其超途徑用藥。臨床應進一步開展ART患者E2制劑超說明書用藥的多中心、大樣本相關數據調查，并系統檢索文獻、篩選證據級別，利用循證評價的方法加強超說明書用藥的規范化管理。由于本研究是回顧性研究，僅能反映某時間段某院生殖醫學中心ART患者E2制劑超說明書用藥情況，故能為該類藥物的臨床應用情況調查分析提供的基線數據比較有限，尚需后續研究進一步完善。

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（收稿日期：2018-02-26 修回日期：2018-11-11）

（編輯：張元媛）