三乙醇胺防治放射性皮炎有效性的Meta分析及GRADE證據質量評價

龍小慶 王繼生 賈霖 陳靜 楚明明 韓建軍 何霞 曹莉莎 趙德華

中圖分類號 R730.55；R818 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0258-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.24

摘 要 目的：系統評價三乙醇胺防治放射性皮炎（RD）的有效性，并評價結局指標的證據質量，為臨床治療提供參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網數據庫、萬方數據庫、維普數據庫，收集三乙醇胺（試驗組）對比常規護理（對照組）用于防治RD的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按Cochrane偏倚風險評估工具5.0.2評價文獻質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件對數據進行Meta分析。采用GRADE證據質量分級系統對結局指標的證據質量進行評價。結果：共納入7項RCT，合計782例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者RD總發生率[OR=0.50，95%CI（0.23，1.11），P=0.09]、Ⅰ級RD發生率[OR=1.32，95%CI（0.96，1.81），P=0.09]、Ⅱ級RD發生率[OR=1.07，95%CI（0.80，1.42），P=0.66]、Ⅲ級RD發生率[OR=0.69，95%CI（0.45，1.04），P=0.07]、Ⅳ級RD發生率[OR=0.43，95%CI（0.17，1.05），P=0.07]比較，差異均無統計學意義。GRADE證據質量評價結果顯示，兩組患者RD總發生率以及Ⅱ級、Ⅳ級RD發生率為中級證據質量，Ⅰ級和Ⅲ級RD發生率為低級證據質量。結論：三乙醇胺不能用于防治RD，也不能降低RD的發生率。

關鍵詞 三乙醇胺；放射性皮炎；防治；有效性；Meta分析；GRADE證據質量評價

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness of trolamine for preventing and treating radiation dermatitis （RD） and evidence quality， and to provide reference for clinical use. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， CNKI， Wanfang and VIP database， randomized controlled trials （RCTs） about trolamine （trial group） versus usual care （control group） for preventing and treating RD were collected. After data extraction， Cochrane bias risk assessment tool 5.0.2 was used to assess the bias risk， and Rev Man 5.3 statistical software was used to perform the Meta-analysis. GRADE evidence quality grading system was used to evaluate the evidence quality of outcome indexes. RESULTS： Seven RCTs were included， involving 782 patients. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in total incidence of RD [OR=0.50， 95%CI （0.23， 1.11）， P=0.09]， and the incidence of grade Ⅰ RD [OR=1.32， 95%CI（0.96，1.81）， P=0.09]， grade Ⅱ RD [OR=1.07， 95%CI（0.80，1.42）， P=0.66]， grade Ⅲ RD [OR=0.69， 95%CI（0.45，1.04）， P=0.07] or grade Ⅳ RD [OR=0.43， 95%CI（0.17，1.05）， P=0.07] between 2 groups. Results of Grade evidence quality evaluation showed that total incidence of RD， and the incidence of grade Ⅱ RD and grade Ⅳ RD were recommended by moderate-level evidence in 2 groups， while the incidence of grade Ⅰ and grade Ⅲ RD were recommended by low-level evidence. CONCLUSIONS： Trolamine is not effective in preventing and treating RD， and can not reduce the incidence of RD.

KEYWORDS Trolamine； Radiation dermatitis； Preventing and treating； Effectiveness； Meta-analysis； GRADE evidence quality evaluation

放射治療及外科手術、化學治療、靶向治療、生物治療是目前治療腫瘤的主要手段，尤其在直腸、乳腺以及頭頸部腫瘤中，放射治療具有重要的地位[1-2]。隨著放療方法、放療設備的不斷改進，放射治療致不良反應雖明顯減少，但仍有一些不良反應存在，如放射性皮炎（Radiation dermatitis，RD）。RD是放射治療最常見的不良反應，發生率約為95%，嚴重影響患者的生存質量，也是患者治療中斷的主要原因之一[3-4]。

RD的臨床表現主要為皮膚紅斑、色素沉著、脫屑、潰瘍、出血、壞死及皮膚萎縮等，其發生機制主要為電離輻射產生的自由基和活性氧導致皮膚基底層細胞損傷[5]。目前，RD尚未有標準的防治方法，臨床多采用三乙醇胺預防RD，但其有效性存在爭議[6-12]。有部分研究認為，三乙醇胺對RD無預防作用[6-8]；也有部分研究認為，三乙醇胺可降低RD的發生率和嚴重程度[9-12]。為此，本研究采用Meta分析系統評價了三乙醇胺防治RD的有效性，并評價了結局指標的證據質量，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 接受放射治療的腫瘤患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予常規護理+三乙醇胺軟膏；對照組患者給予常規護理。

1.1.4 結局指標 ①RD總發生率；②Ⅰ級RD發生率；③Ⅱ級RD發生率；④Ⅲ級RD發生率；⑤Ⅳ級RD發生率。

1.1.5 排除標準 ①重復檢出或發表的文獻；②非放射治療的文獻；③未預防性使用三乙醇胺的文獻；④研究結果不完整的文獻；⑤非RCT。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫。中文檢索詞為“三乙醇胺”“比亞芬”“放射性皮炎”；英文檢索詞為“Trolamine”“Biafine”“Radiation dermatitis”。同時以“隨機對照試驗”為關鍵詞對引用文獻的相關文獻進行二次檢索。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年7月。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2位研究者按照納入與排除標準進行篩選，若文獻提供的信息不全，可通過與作者聯系獲得相關信息，經閱讀后再決定是否納入該文獻。若遇分歧，由第3位研究者協助解決。資料提取包括第一作者、發表年份、例數、性別、年齡、腫瘤類型、干預措施、結局指標等。采用美國國家癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI-CTC）[13]或放射治療腫瘤學協作組（RTOG）放療毒性標準[14]對RD嚴重程度進行分級，詳見表1。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具5.0.2對納入研究的質量進行評價，主要包括：隨機分配方法是否正確；是否分配隱藏；是否采用盲法；結果數據是否完整；是否無選擇性報告研究結果；有無其他偏倚來源。每項情況按“是”“否”“不清楚”進行劃分，分別表示“低偏倚風險”“高偏倚風險”“偏倚風險不確定”。

1.5 GRADE證據質量評價

采用GRADE證據質量分級系統對結局指標的證據質量進行評價[15]。GRADE證據質量分級系統中，RCT被設定為最高等級證據，以5個降級條件和3個升級條件評估證據質量等級的高低，詳見表 2。

1.6 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件對數據進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示。納入研究間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。若各研究間無統計學異質性（P≥0.05，I 2≤50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到相關文獻1 070篇，按照納入與排除標準對文獻進行篩選，排除非RCT、結果不完整的文獻及綜述，最終納入7篇文獻[6-12]，共計782例患者，其中試驗組395例、對照組387例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表3。

2.2 納入研究質量評價結果

7項研究[6-12]均為RCT，2項研究[10，12]描述了具體的隨機方法，1項研究[7]為非盲法；所有研究均未描述分配隱藏、選擇性報告研究結果、其他偏倚；所有研究均描述了結局數據是否完整，詳見表4。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 RD總發生率 7項研究[6-12]均報道了RD總發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者RD總發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.50，95%CI（0.23，1.11），P=0.09]。

2.3.2 Ⅰ級RD發生率 7項研究[6-12]均報道了Ⅰ級RD發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.07，I 2=49%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者Ⅰ級RD發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.32，95%CI（0.96，1.81），P=0.09]。

2.3.3 Ⅱ級RD發生率 7項研究[6-12]均報道了Ⅱ級RD發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.56，I 2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者Ⅱ級RD發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.07，95%CI（0.80，1.42），P=0.66]。

2.3.4 Ⅲ級RD發生率 6項研究[6-10，12]報道了Ⅲ級RD發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.11，I 2=45%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者Ⅲ級RD發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.69，95%CI（0.45，1.04），P=0.07]。

2.3.5 Ⅳ級RD發生率 7項研究[6-12]均報道了Ⅳ級RD發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.25，I 2=27%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者Ⅳ級RD發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.43，95%CI（0.17，1.05），P=0.07]。

2.4 GRADE證據質量評價

兩組患者RD總發生率以及Ⅱ級、Ⅳ級RD發生率為中級證據質量，Ⅰ級和Ⅲ級RD發生率為低級證據質量，提示該結果仍需更大規模、多中心RCT進一步證實，詳見表5。

2.5 發表偏倚分析

以RD總發生率及各級RD發生率為指標，繪制倒漏斗圖，詳見圖7～圖11。由圖可知，各研究散點均分布在倒漏斗圖內，圖形基本對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

放射治療引起的RD可分為急性RD和遲發性RD。急性RD通常在放療開始后2～3周出現，主要表現為輕度紅斑、干性或濕性脫屑及潰瘍[4]；遲發性RD通常在放療開始后90 d出現，主要表現為毛細血管擴張、皮膚萎縮、水腫和潰瘍[3]。嚴重的RD不僅會影響患者的生存質量，還會導致治療劑量減少或治療中斷，從而降低治療效果[16]。因此，如何降低RD的發生率和嚴重程度，已成為一項重要的研究課題。

目前，臨床多使用三乙醇胺軟膏[6-12]、局部糖皮質激素[17]、金盞菊制劑[18]、止汗劑[19]、蘆薈凝膠[20]、燒傷膏[21]、透明質酸[22-25]、磺胺嘧啶銀乳膏[26]以及銀敷料[27]來預防或治療RD。其中，以三乙醇胺軟膏的使用最為廣泛，但其有效性尚不確定。為此，本研究對三乙醇胺預防RD的有效性進行了Meta分析，并對結局指標的證據質量等級進行GRADE評價。本次Meta分析結果顯示，兩組患者RD總發生率以及Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級RD發生率比較，差異均無統計學意義。GRADE證據質量評價結果顯示，兩組患者RD總發生率以及Ⅱ級、Ⅳ級RD發生率為中級證據質量，Ⅰ級和Ⅲ級RD發生率為低級證據質量。這提示三乙醇胺不能有效預防RD的發生，納入研究的結局指標等級較低。

相關研究表明，蘆薈凝膠[20]、燒傷膏[21]、銀敷料[27]對RD均無預防作用。Kirova YM等[22]和Leonardi MC等[25]研究表明，透明質酸對RD無預防作用。但Liguori V等[23]和Primavera G等[24]研究表明，透明質酸可降低RD的嚴重程度。也有研究認為，局部糖皮質激素[17]、金盞菊制劑[18]、止汗劑[19]以及磺胺嘧啶銀乳膏[26]對RD具有一定的預防作用，提示臨床可考慮使用上述藥物來降低RD的發生和嚴重程度。

綜上所述，三乙醇胺不能用于預防RD，也不能降低RD的發生率。本研究的局限性：（1）本研究僅納入了中文和英文文獻，且納入研究的樣本量較小，可能影響結論的可靠性。（2）納入評價的文獻質量較低，雖然7項研究均為RCT，但只有2項研究提及了具體的隨機方法，1項研究為非盲法，可能影響結局指標的證據質量。故此結論有待高質量、大樣本、多中心RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2018-08-03 修回日期：2018-11-12）

（編輯：陳 宏）