孕酮治療急性顱腦損傷有效性和安全性的Meta分析

陳華輝 張剛利 周浪浪 張夢杰 王文雄 魏堯

中圖分類號 R641 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0253-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.23

摘 要 目的：系統評價孕酮治療急性顱腦損傷的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。方法：計算機檢索Cochrane 圖書館、ClinicalTrials、Web of Science、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫和萬方數據庫，收集孕酮（試驗組）對比安慰劑或空白對照（對照組）治療急性顱腦損傷的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取資料并采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具評價文獻質量后，采用 Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入10項RCT，共計2 652例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者病死率[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]、敗血癥發生率[RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59]、肝酶升高發生率[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]比較，差異均無統計學意義；試驗組神經功能預后良好患者例數顯著多于對照組[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008]。病死率亞組分析結果顯示，兩組GCS≤8分患者病死率[RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]、GCS≤12分患者病死率[RR =0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52]、GCS 9～12分患者病死率[RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65]比較，差異均無統計學意義。神經功能預后亞組分析結果顯示，兩組GCS≤8分神經功能預后良好患者例數[RR=1.18，95%CI（0.98，1.43），P=0.09]、GCS≤12分神經功能預后良好患者例數[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32]、GCS 9～12分神經功能預后良好患者例數[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]比較，差異均無統計學意義。結論：孕酮可改善急性重度顱腦損傷患者的神經功能預后，安全性較好，但不能降低病死率。

關鍵詞 急性顱腦損傷； 孕酮； 系統評價； 隨機對照試驗； Meta分析；神經功能預后

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of progesterone in the treatment of acute traumatic brain injury systematically， and to provide reference for clinical use. METHODS： Retrieved from Cochrane library， ClinicalTrials， Web of Science， PubMed， Embase， CBM， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trial （RCTs） about progesterone （trial group） versus placebo or blank control （control group） in the treatment of acute traumatic brain injury were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation by risk bias evalution tool of Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 2 652 patients. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in mortality[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]， the incidence of septicemia [RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59] or elevated liver enzymes[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]. The number of patients with favorable neurological outcome[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008] in trial group was significantly more than control group. Results of subgroup analysis of mortality showed that there was no statistical significance in the mortality of patient’s GCS≤8 [RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]， that of patient’s GCS≤12[RR=0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52] or that of patient’s GCS ranging from 9 to 12 [RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65] between 2 groups. Results of subgroup analysis of neurological outcome showed that there was no statistical significance in the number of favorable neurological outcome of patient’s GCS≤8 [RR=1.18， 95%CI（0.98，1.43），P=0.09]， the number of favorable outcome of patient’s GCS≤12[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32] and the number of favorable neurological outcome of patient’s GCS ranging from 9 to 12[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]. CONCLUSIONS： Progesterone can improve the prognosis of neurological function in patients with acute traumatic brain injury with good safety but cannot reduce mortality.

KEYWORDS Acute traumatic brain injury； Progesterone； Systematic review； Randomized controlled trial； Meta-analysis； Neurological outcome

急性顱腦損傷是指暴力作用于頭顱，引起腦組織結構破壞和神經功能紊亂的疾病，具有較高的病死率和致殘率[1]。全球顱腦損傷患者中重度顱腦損傷病死率為30%～40%，其中25%患者終身殘疾，給家庭、社會帶來沉重的經濟負擔[2-3]。隨著近幾十年來醫療水平的提高，急性顱腦損傷的治療水平也隨之顯著提升，但仍未發現可有效降低患者病死率和改善其神經功能預后的藥物[4]。

孕酮是在生殖系統疾病治療中廣泛使用的一類脂溶性甾體激素，其在體內可通過內分泌腺體（性腺、腎上腺等）合成，具有調節經期、維持妊娠和發育性征等作用[5]。目前有研究表明，孕酮也存在于中樞神經系統中，對于神經系統具有多種保護機制，其通過減輕創傷后水腫、抑制脂質過氧化反應和清除氧自由基、減少創傷后神經細胞凋亡等途徑來改善急性顱腦損傷患者的神經功能預后[6-7]。Wright DW等[8]學者研究發現，孕酮可顯著降低顱腦損傷患者30 d時的病死率，并可改善中度顱腦損傷患者的神經功能預后。Skolnick BE等[9]學者研究認為，孕酮不能降低急性顱腦損傷患者的病死率及改善患者的神經功能預后。目前對于孕酮治療急性顱腦損傷的療效尚存在爭議[8-17]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了孕酮治療急性顱腦損傷的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）；無論是否采用盲法；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床明確診斷為急性顱腦損傷者；格拉斯哥昏迷（GCS）評分≤12分者（GCS評分≤8分重度損傷，9～12分為中度顱腦損傷）；接受或未接受手術者；年齡≥15歲者；國籍、種族、年齡不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予孕酮；對照組患者給予安慰劑或空白對照。

1.1.4 結局指標 ①病死率；②神經功能預后；③敗血癥發生率；④肝酶升高發生率。采用格拉斯哥預后（GOS）評分（6篇文獻[9，11，13-16]采用GOS評分，4～5分為預后良好，1～3分為預后不良）或擴展格拉斯哥預后（GOSE）評分（4篇文獻[8，10，12，17]采用GOSE評分，5～8分為預后良好，1～4分為預后不良）評價患者的神經功能預后。

1.1.5 排除標準 ①只有摘要無全文及非中、英文文獻；②重復發表的文獻；③無法提取數據的文獻；④數據明顯存在問題的文獻；⑤動物實驗；⑥明顯不符合納入標準的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、ClinicalTrials、Web of Science、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫和萬方數據庫。中文檢索詞為“急性顱腦損傷” “孕酮”；英文檢索詞為 “Acute traumatic brain injury”“Progesterone”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年2月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式。

1.3 文獻篩選、數據提取及質量評價

由2位研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3位研究者協助判斷，對于資料不全的文獻則與作者聯系獲得。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以最終確定是否納入。提取數據包括第一作者、發表年份、例數、性別、年齡、干預措施、結局指標等。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，具體包括：隨機方法是否正確；是否分配隱藏；是否采用盲法；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否存在其他偏倚來源。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示。對納入研究的異質性采用 χ 2檢驗。若各研究間無統計學異質性（P≥0.05，I 2≤50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。結果穩定性采用敏感性分析，繪制倒漏斗圖評價發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到相關文獻534篇，剔除重復發表文獻后得到文獻406篇，經閱讀文題和摘要后初篩排除動物實驗及明顯不符合納入標準的文獻，進一步查找和閱讀全文，最終納入10篇文獻[8-17]，共計2 652例患者，其中試驗組1 353例，對照組1 299例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

10項研究[8-17]均為RCT，均為英文文獻，其中3項研究[11，13-14]使用隨機數字表法，其余7項研究均未說明隨機方法；5項研究[8-10，12-13]描述了分配隱藏方案，其余5項研究均未詳細描述；6項研究[8-13]采用盲法，其余4項研究均未提及盲法，詳見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 病死率 10項研究[8-17]報道了病死率。各研究間有統計學異質性（P=0.02，I 2=53%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者病死率比較，差異無統計學意義[RR=0.77，95%CI（0.56，1.07），P=0.12]。根據患者入院時顱腦損傷嚴重程度進行亞組分析，詳見圖3。亞組分析結果顯示，兩組GCS≤8分患者病死率[RR=0.79，95%CI（0.57，1.10），P=0.16]、GCS≤12分患者病死率[RR=0.69，95%CI（0.23，2.10），P=0.52]、GCS 9～12分患者病死率[RR=0.78，95%CI（0.26，2.35），P=0.65]比較，差異均無統計學意義。

2.3.2 神經功能預后 8項研究[8-12，15-17]報道了神經功能預后。各研究間無統計學異質性（P=0.08，I 2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組神經功能預后良好患者例數顯著多于對照組，差異有統計學意義[RR=1.23，95%CI（1.05，1.43），P=0.008]。對兩組患者神經功能預后進行亞組分析，詳見圖5。亞組分析結果顯示，試驗組GCS≤8分神經功能預后良好患者例數[RR=1.18，95%CI（0.98，1.43），P=0.09]、兩組GCS≤12分神經功能預后良好患者例數[RR=1.15，95%CI（0.87，1.51），P=0.32]、GCS 9～12分神經功能預后良好患者例數[RR=2.07，95%CI（0.24，17.71），P=0.51]比較，差異均無統計學意義。

2.3.3 敗血癥發生率 3項研究[8-10]報道了敗血癥發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者敗血癥發生率比較，差異無統計學意義[RR=1.11，95%CI（0.77，1.60），P=0.59]。

2.3.4 肝酶升高發生率 2項研究[8，10]報道了肝酶升高發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者肝酶升高發生率比較，差異無統計學意義[RR=1.30，95%CI（0.68，2.50），P=0.43]。

2.4 敏感性分析

以病死率為指標進行敏感性分析，結果穩定可靠；以患者神經功能預后良好例數為指標進行敏感性分析顯示，去除Shakeri M等[16]研究后[RR=1.18，95%CI（1.02，1.36），P=0.04]；去除Wright DW等[10]研究后[RR=1.26，95%CI（1.06，1.49），P=0.009]，提示結果穩定可靠。

2.5 發表偏倚分析

以神經功能預后良好為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，納入研究散點均位于倒漏斗圖范圍，但左右分布不對稱，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較大。

3 討論

急性顱腦損傷常伴有繼發性腦損傷包括腦腫脹、腦水腫、腦梗死等，這些并發癥可進一步加重患者的病情[2，4]。目前主要以治療原發性顱腦損傷、減輕和阻止繼發性顱腦損傷的發生為主[18]。

相關研究表明，孕酮可改善多種動物顱腦損傷模型（腦挫裂傷、彌散性損傷等）的神經功能預后[19]。Wright DW等[20]研究發現，孕酮可減輕急性顱腦損傷動物模型的腦水腫程度，改善受傷動物的預后。另有研究發現，急性顱腦損傷患者的預后和血清性激素含量呈負相關[21]。Wright DW等[8]對急性創傷性腦損傷患者肌內注射孕酮，結果發現孕酮可降低患者的病死率，改善其遠期預后。Xiao GM等[14]研究表明，使用孕酮治療3個月后，孕酮組患者GOS評分、神經功能預后良好患者例數均顯示優于對照組，但不能降低患者的病死率。隨后的3項研究表明，肌注孕酮可改善患者的神經功能預后[9，13，15]。Aboukhabar H等[17]學者研究發現，孕酮不能改善患者的神經功能預后，但可減少其重癥加強護理病房（ICU）住院時間。本研究中，有3項研究[12-13，15]的患者為彌散性軸索損傷，其研究結果均表明孕酮可改善患者的神經功能預后，受傷類型是否與患者的神經功能預后相關，仍需后續研究進一步證實。

本研究結果顯示，兩組患者病死率、敗血癥發生率、肝酶升高發生率比較，差異均無統計學意義；試驗組神經功能預后良好，患者例數顯著多于對照組，差異有統計學意義。

本研究的局限性：（1）部分納入的研究未描述隨機方法，也未闡述分配隱藏方案，存在選擇偏倚可能；（2）部分納入研究未描述盲法，存在實施偏倚可能；（3）本研究納入的樣本量較小，可能存在發表偏倚。故此結論需謹慎對待，尚需更多大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2018-07-20 修回日期：2018-11-21）

（編輯：陳 宏）