復方玄駒膠囊聯合化學藥對比單用化學藥治療多囊卵巢綜合征療效的Meta分析及試驗序貫分析

鐘毅征 黃嘉華 潘美均 黃帆 孫偉鵬 張璐 林靜 陳晶晶 謝蓬蓬 何浪弛 范祎 郭凱敏

中圖分類號 R271.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2404-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.20

摘 要 目的：系統評價復方玄駒膠囊聯合化學藥對比單用化學藥治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的療效，為臨床用藥提供循證依據。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、中國期刊全文數據庫、萬方數據，檢索時限為自建庫起至2019年4月5日，收集復方玄駒膠囊聯合化學藥（試驗組）對比單用化學藥（對照組）治療PCOS療效 [總有效率、排卵率、妊娠率、血清卵泡刺激素（FSH）水平、血清促黃體生成素（LH）水平、睪酮水平、子宮內膜增厚程度]的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取并用改良后的Jadad量表進行質量評價后，采用STATA 14.0軟件進行Meta分析，采用TSA 0.9軟件對總有效率進行試驗序貫分析。結果：共納入15項RCT，合計1 259例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.27，95%CI（1.13，1.44），P<0.001]、排卵率[RR=1.18，95%CI（1.03，1.37），P<0.001]、妊娠率[RR=1.34，95%CI（1.11，1.61），P<0.001]、血清雌激素水平{FSH [SMD=-0.66，95%CI（-0.51，-0.82），P<0.001]、LH [SMD=-1.24，95%CI（-1.39， -1.08），P<0.001]、睪酮 [SMD=-1.59，95%CI（-1.76，-1.41），P<0.001] }及子宮內膜增厚程度[SMD=1.20，95%CI（1.04，1.37），P<0.001]均優于對照組，差異均有統計學意義。試驗序貫分析提示結果可靠。結論：復方玄駒膠囊聯合化學藥對比單用化學藥治療PCOS在提高總有效率、排卵率、妊娠率、子宮內膜增厚程度，降低血清雌激素水平方面均優于單用化學藥。

關鍵詞 多囊卵巢綜合征;化學藥;復方玄駒膠囊;療效;Meta分析;試驗序貫分析

Meta-analysis and Trial Sequential Analysis of Therapeutic Efficacy of Compound Xuanju Capsule Combined with Chemical Medicine versus Chemical Medicine Alone in the Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome

ZHONG Yizheng1，HUANG Jiahua1，PAN Meijun1，HUANG Fan2，SUN Weipeng1，ZHANG Lu1，LIN Jing3，CHEN Jingjing3，XIE Pengpeng3，HE Langchi3，FAN Wei3，GUO Kaimin3（1.The First Clinical College， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China;2.Clinical Medical College of Acupuncture and Moxibustion Rehabilitation， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China;3.TCM Gynecology， Guangzhou Women’s and Children’s Medical Center， Guangzhou 510000， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy of Compound xuanju capsules combined with chemical medicine versus chemical medicine alone in the treatment of polycystic ovarian syndrome （PCOS）， in order to provide evidence-based medicine guidelines for clinical medication. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CBM， VIP， CJFD and Wanfang database from database establishment to Apr. 5， 2019， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， ovulation rate， pregnancy rate， FSH level， LH level， testosterone level， degree of endometrial thickening） of Compound xuanju capsules combined with chemical medicine （trial group） versus chemical medicine alone （control group） in the treatment of PCOS were collected. After data extraction and quality evaluation of included studies with modified Jadad scale， Meta-analysis was conducted by using STATA 14.0 software. Trial sequential analysis （TSA） was conducted by using TSA 0.9 software. RESULTS： A total of 15 RCTs were included， involving 1 259 patients. The results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.27，95%CI（1.13，1.44），P<0.001]， ovulation rate [RR=1.18，95%CI（1.03，1.37），P<0.001]， pregnancy rate [RR=1.34，95%CI（1.11，1.61），P<0.001]， serum hormone level {FSH [SMD=-0.66，95%CI （-0.51， ?-0.82），P<0.001]， 95%CI（-1.76，-1.41），P<0.001]， LH [SMD=-1.24，95%CI（-1.39， -1.08），P<0.001]， testosterone [SMD=-1.59，95%CI（-1.76，-1.41），P<0.001]} and endometrial thickness [SMD=1.20，95%CI（1.04，1.37），P<0.001] of the trial group were better than those of the control group， with statistical significance. The results of TSA were reliable. CONCLUSIONS： In the treatment of PCOS， Compound xuanju capsules combined with chemical medicine is better than chemical medicine alone in improving total response rate， pregnancy rate， ovulation rate and endometrial thickness， and reducing serum hormone levels.

KEYWORDS ? Polycystic ovarian syndrome; Chemical medicine; Compound xuanju capsule; Therapeutic efficacy; Meta- analysis; Trial sequential analysis

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是臨床上常見的內分泌系統疾病，主要表現為月經失調、性激素水平紊亂等，是導致女性不孕的重要原因之一[1]，流行病學數據表明，PCOS的發病率高達5%～10%[2]，不僅嚴重影響著患者的生活質量和生殖功能，還給社會帶來了巨大的經濟負擔。目前PCOS的發生機制尚未明晰，臨床上主要使用化學藥對癥治療[3]，雖有一定療效，但難以避免藥物副作用大和患者易產生藥物依賴性等缺點，因此治療時如何使用最小、最安全的劑量而提高臨床療效成為臨床研究的熱點。

目前，中醫中藥治療PCOS因其療效確切且副作用少逐漸受到臨床醫師和患者的關注，祖國醫學認為腎陽虧虛是PCOS發病的重要因素，故治療時常使用溫腎壯陽法，已有眾多研究表明溫腎壯陽中成藥復方玄駒膠囊聯合化學藥治療PCOS療效遠優于單用化學藥[4-6]，然而單個研究難以有效反映該治療方案對PCOS的臨床價值。本研究通過數據庫檢索，收集復方玄駒膠囊聯合化學藥治療PCOS的文獻，系統評價該治療方案的臨床療效，以期為臨床治療PCOS提供循證醫學指引。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的治療PCOS的隨機對照試驗（RCT），語種限于中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合歐洲人類生殖協會（ESHRE）和美國生殖協會（SHMR）2003年于荷蘭鹿特丹PCOS研討會制定的標準[7]，被明確診斷為PCOS的患者（年齡及病程均不限）。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予復方玄駒膠囊聯合化學藥 [克羅米芬、來曲唑、氯米芬、炔雌醇環丙孕酮（達英-35）、他莫昔芬] 治療，對照組為單用化學藥治療，兩組患者的給藥劑量和療程均有明確說明。

1.1.4 結局指標 主要指標：①總有效率，總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%[顯效為月經周期、排卵與血清性激素水平恢復正常;有效為異常月經情況改善明顯、排卵正常、血清性激素水平輕度異常;無效為上述臨床癥狀、體征及相關指標無顯著變化];②排卵率，排卵率=排卵例數/總例數×100%;③妊娠率，妊娠率=妊娠例數/總例數×100%。次要指標：血清雌激素水平[④血清卵泡刺激素（FSH）、⑤血清促黃體生成 素（LH）、⑥睪酮];⑦子宮內膜增厚程度。

1.1.5 排除標準 ①非中文和英文文獻;②重復發表的文獻;③非臨床研究，例如動物實驗、綜述、個案報道等;④非RCT;⑤沒有明確的診斷標準和不包括或缺少療效指標的文獻;⑥文獻的主要數據不全或混亂，無法提取數據的研究。以上6項只要符合一項即排除。

1.2 檢索策略

檢索應用的電子數據庫包括PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、中國期刊全文數據庫、萬方數據。中文檢索詞：“多囊卵巢綜合征”“克羅米芬”“來曲唑”“氯米芬”“達英-35”“炔雌醇環丙孕酮片”“他莫昔芬”“復方玄駒膠囊”等;英文檢索詞：“Polycystic ovarian syndrome”“Clomiphene”“Letrozole”“Clomiphene”“Ethinylestradiol cyproterone”“Tamoxifen”“Compound xuanju capsule”等。檢索時限為自建庫起至2019年4月5日。

1.3 資料提取及質量評價

根據PRISMA流程圖，兩位獨立研究者閱讀題目和摘要，去除明顯不符合納入標準的文獻后，對余下的檢索結果進行再篩選和提取數據，有爭議或無法提取數據的文獻需與第3位研究人員討論。提取數據的內容包括：納入文獻的基本信息、患者的基本情況、干預措施（試驗組和對照組的樣本量、治療方法及療程）、療效判定指標、文獻的質量評價以及研究方法學信息等。

采用改良后的Jadad量表評價標準，對納入的文獻進行質量評分，總分為7分，評分≤3分為低質量文獻，評分≥4～7分為高質量文獻。

1.4 統計學方法

使用STATA 14.0 軟件對所收集的數據進行Meta分析，使用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結局指標采用相對危險度（RR）或合并標準化均數差（SMD）及其 95%置信區間（CI）進行分析。異質性檢驗運用q檢驗和χ2檢驗方法進行，若P>0.05，I 2<50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析;反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。對于二分類數據結局指標，采用Harbord檢驗定量檢測發表偏倚;對于連續型數據結局指標，則采用Egger檢驗定量檢測發表偏倚，對漏斗圖進行附加輪廓分析，直觀地判斷納入研究的發表偏倚。若P<0.05時，表明研究之間具有顯著的發表偏倚，此時需進行敏感性分析，檢驗結果的穩健性。最終，對總有效率進行試驗序貫分析。

2 結果

2.1 納入研究者基本信息

根據檢索式，共檢出相關文獻203 篇，其中中文數據庫203 篇，英文數據庫0 篇。剔除重復文獻112 篇后，剩余91 篇，查閱題目與摘要初步篩除57 篇，剩余34 篇可能納入研究，閱讀全文后復篩剔除19 篇，最終納入15篇（項）RCT[4-6，8-19]，合計1 259 例患者。文獻檢索流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

使用Jadad量表進行質量評價，3項研究采用了隨機數字表法[4，16-17]，1項研究采用了就診先后法[18]，其余研究使用了隨機方法但未提及具體方法[4-5，8-15，19]，所有研究均未提及隨訪情況，所有試驗均未提及分配隱藏及盲法，無選擇性報告偏倚及其他偏倚來源，基線水平一致。Jadad評分見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 10項研究[4-6，8-9，12，14-16，19]報道了總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.301，I 2=15.5%），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義 [RR=1.27，95%CI（1.13，1.44），P<0.001]，總有效率的Meta分析森林圖見圖2。

根據對照組干預措施對納入研究數≥2的研究進行亞組分析。結果顯示，對照組干預措施為克羅米芬、氯米芬及炔雌醇環丙孕酮片的研究試驗組總有效率顯著高于對照組（P<0.000 1），總有效率的亞組分析結果見表2。

2.3.2 排卵率 5項研究[9-10，13，17-18]報道了排卵率（對照組干預措施均為氯米芬），各研究間無統計學異質性（P=0.993，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者排卵率顯著高于對照組，差異有統計學意義 [RR=1.18，95%CI（1.03，1.37），P<0.001]，排卵率的Meta分析森林圖見圖3。

2.3.3 妊娠率 6項研究[9-10，13，17-19]報道了妊娠率（對照組干預措施均為氯米芬），各研究間無統計學異質性（P=0.999，I 2=0），故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者妊娠率顯著高于對照組，差異有統計學意義 [RR=1.34，95%CI（1.11，1.61），P<0.001]，妊娠率的Meta分析森林圖見圖4。

2.3.4 血清雌激素水平 8項研究[4-5，8，10-11，14，16，18]報道了FSH水平，納入研究間無統計學異質性（P=0.176，I 2=31.5%），故采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析;9項研究[4-5，8，10-12，14，16，18]報道了LH水平，9項研究報道了睪酮水平[4-5，8，10-12，14，16，18]，各研究間有統計學異質性（P<0.000 1，I 2>50%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者 FSH水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=0.66，95%CI（0.51，0.82），P<0.001];試驗組患者LH水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.24，95%CI（-1.39， -1.08），P<0.001];試驗組患者睪酮水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.59，95%CI（-1.76， ? ?-1.41），P<0.001]，FSH、LH、睪酮水平的Meta分析森林圖見圖5、圖6、圖7，兩組患者血清雌激素水平的Meta分析結果見表3。

根據對照組干預措施進行亞組分析。結果顯示，各試驗組在改善血清雌激素水平方面均優于對照組，與上述結果基本一致，血清雌激素水平的亞組分析結果見表4。

2.3.5 子宮內膜增厚程度 6項研究[9-10，13，17-19]報道了子宮內膜增厚程度（對照組干預措施均為氯米芬），各研究間無統計學異質性（P=0.562，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者子宮內膜增厚程度顯著高于對照組，差異有統計學意義 [SMD=1.20，95%CI（1.04，1.37），P<0.001]，子宮內膜增厚程度的Meta分析森林圖見圖8。

2.4 發表偏移

采用STATA 14.0對總有效率進行Egger檢驗。結果P<0.000 1，提示不存在發表偏倚。Egger檢驗見圖9。

2.5 敏感性分析

采用STATA 14.0對總有效率進行敏感性分析。結果顯示，總有效率的Meta分析結果較為穩定和可靠。敏感性分析結果見圖10。

2.6 試驗序貫分析

以Ⅰ型錯誤率α=0.05，Ⅱ型錯誤率β=0.1，樣本量期望信息值（RIS），對總有效率進行試驗序貫分析。結果，累計的Z值（Z-curve） 在納入第2個研究后即穿過了傳統界值和試驗序貫分析界值，雖未達到RIS但不需更多的試驗證明，提前得到肯定的結論，之后納入的研究均穿過了傳統界值和試驗序貫分析界值，進一步說明試驗組在改善患者總有效率方面優于對照組。總有效率的試驗序貫分析見圖11。

3 討論

在目前PCOS的治療中，西醫主要從對癥治療方面建立人工月經周期、調節內分泌激素及胰島素水平[20]。中醫認為PCOS屬“月經不調”“閉經”“不孕”等范疇，根據不同證型多以補腎填精、燥濕除痰、疏肝解郁等為治則，遠期治療效果較好[21]。而相關中醫臨床證候分布規律研究表明，腎虛型PCOS出現的次數共計占 91.6%，是較為常見的一種證型，補腎類方藥具有較好療效[22]。中西醫結合的臨床治療模式是當前我國PCOS的重要研究趨勢[23]。

復方玄駒膠囊具有溫腎、壯陽、益精的功效，近年來在PCOS治療中的作用逐漸引起臨床關注并得到認可。復方玄駒膠囊具有溫補腎陽、填精益髓之效，兼能祛風化濕、活血去瘀[5]。現代藥理研究表明，復方玄駒膠囊能夠通過調控一氧化氮水平，改善子宮內膜血流，促進胚胎著床;通過調節血管生成因子，改善子宮血液循環，從而改善內膜營養狀況，有效緩解因腎陽不足所致的激素分泌紊亂;另外，復方玄駒膠囊中微量元素硒、鋅可對下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸進行有效調節[24-25]。

本研究Meta分析結果表明，與單用化學藥治療PCOS相比較，復方玄駒膠囊聯合化學藥能夠顯著提高患者總有效率、排卵率和妊娠率，增厚子宮內膜，有效降低血清雌激素（FSH、LH、睪酮）水平。并且經Egger檢驗顯示，在提高總有效率方面不存在發表偏倚，試驗序貫分析也進一步表明復方玄駒膠囊聯合化學藥顯著提高總有效率的結論具有可靠性。

本系統評價中主要存在以下局限性：（1）納入文獻以中文文獻為主，且未提取未發表文獻的相關數據，因此可能存在發表偏倚;（2）納入研究的方法學質量較低，部分文獻未對隨機方法進行具體描述，未提及退出或失訪，未提及盲法、隨機化隱藏設計。

本次納入的臨床研究主要存在的缺陷如下：（1）各臨床研究納入的研究對象標準不統一;（2）復方玄駒膠囊的用量不完全一致，化學藥的藥物、劑量不完全一致;（3）安全性方面的研究過少，故未進行安全性分析;（4）未對不同干預措施進行經濟方面的對比;（5）部分研究未進行隨訪期研究;（6）納入研究未評價干預措施對患者生活質量的影響。所提不足之處，希望能為后續的臨床研究開展提供部分參考。

綜上所述，基于現有研究數據，系統評價初步表明，復方玄駒膠囊聯合化學藥對比單用化學藥治療PCOS在療效和安全性方面具有一定優勢，能夠顯著提高總有效率、排卵率和妊娠率，增加子宮內膜厚度，有效降低血清激素（FSH、LH、睪酮）水平。但由于本次系統評價納入的文獻具有質量偏低等局限性，仍需更多樣本量大、多中心、長期隨訪、設計更嚴謹的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2019-05-03 修回日期：2019-06-28）

（編輯：劉明偉）