卡博替尼的臨床研究進展

易敏 張婷

摘 ?要：隨著甲狀腺腫瘤癌癥的高發，當今人們迫切希望有效藥物治療的出現。卡博替尼是一種用于治療甲狀腺髓樣癌的新藥，可抑制多種激酶受體，是一個多靶點酪氨酸激酶抑制劑。本文將對甲狀腺髓樣癌及其產生原因，與卡博替尼的藥理作用，合成路徑，藥代動力學，藥物相互作用，藥物安全性及發展前景等進行論述。

關鍵詞：卡博替尼;甲狀腺髓樣癌;靶點酪氨酸激酶抑制劑

卡博替尼，又稱卡贊替尼（Cabozantinib），是由美國Exelixis制藥公司生產研發的新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑藥物，中文化學名稱為N-[4-[（6，7-二甲氧基-4-喹啉基）氧基]苯基]-N'-（4-氟苯基）-1，1-環丙烷二甲酰胺，分子式為C28H24FN3O5，相對分子質量為501.51。該藥品是2012年11月19 日由美國食品藥品管理總局FDA批準的，繼Vandetanib（凡德他尼，商品名：Caprelsa）之后，第二個用于不可手術切除的惡性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC） 患者治療的新藥。

1甲狀腺癌

近年來，癌癥患者日益增加，甲狀腺癌就是其中一種常見的內分泌系統腫瘤疾病，也是全世界范圍內，發病率上升最快的腫瘤疾病之一。此種癌癥其主要分為三種類型，分別為分化型甲狀腺癌（DTC）、髓樣癌（MTC）和未分化癌（ATC）。分化型甲狀腺癌的醫治方法有以下三種：根治性手術、內分泌治療和放射性碘治療。通過此三種方法治療后的患者生存率最高可到達85%。髓樣癌是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤，放射性碘治療、內分泌治療和化療等方法均對MTC無效，僅手術切除法具有部分療效，但無法起到根治髓樣癌的作用。未分化癌的惡性程度最高，目前沒有標準治療方案。

對于甲狀腺髓樣癌與甲狀腺未分化癌患者，近年來，隨著分子生物學研究的發展，新型分子靶向治點治療有望幫助這些患者，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）被發現有顯著療效，其通過抑制c-Met、RET和VEGF等受體作用治療甲狀腺髓樣癌，成為晚期甲狀腺癌治療的方向之一。卡博替尼就是此方向科學研究成果，經過多項試驗表明，該藥物具有治療晚期甲狀腺癌的良好療效，并已經在2012年被美國FDA批準正式進入臨床使用，使許多晚期甲狀腺癌患者延長其的生存期。

2卡博替尼作用原理——多激酶抑制劑

卡博替尼就是近年來成功研制的一種多激酶抑制劑，通過試驗顯示，卡博替尼可靶向抑制多種腫瘤疾病相關的激酶受體，如肝細胞生長因子受體（MET）、血管內皮生成因子受體2（VEGFR2）及RET等，對于RET等其他受體酪氨酸激酶也有較強抑制活性。通過抑制上述激酶活性，阻斷上述酶的信號通路，從而發揮抗腫瘤作用，殺死腫瘤細胞，減少轉移并抑制腫瘤血管新生。且對吉非替尼（gefitinib）耐藥的非小細胞肺癌也有抑制作用。

3卡博替尼的藥代動力學

卡博替尼達峰時間tmax=2-5h，半衰期t1/2=55h，口服表觀分布容積V/F=349L，在血漿和組織中的線性分布為直線型分布，數值在5—5000ng/mL（r2>0.99）。達到穩態時間為連續服藥15天，與血漿蛋白結合率（>99.7%）J，治療恢復率大于80.4%，模型建立效果為96.9%—105.1%。運用UPLC-MS/MS方法測定卡博替尼在血液和組織中的含量時，分別用四個不同的計量（iv5，10mg/kg and ig 15，30mg/kg）試驗，結果顯示卡博替尼消除緩慢半衰期大于10小時（t1/2>10h），生物吸收度為25.6±8.3%。卡博替尼在組織的分布分別為肝臟>肺>腎>脾臟>心臟。排泄物中單劑放射性標記的卡博替尼回收，尿液含有27%，糞便含有54%。

4藥物相互作用

服用卡博替尼的患者需注意與以下藥物的相互作用，從而調整用藥品種與用藥劑量。服用卡博替尼的患者避免長期聯合使用強效CYP3A4誘導劑（如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁等），不要攝取已知可誘導細胞色素P450酶活性的食物或營養添加劑（如貫葉連翹）。此外，服用卡博替尼的患者應避免聯合使用強效CYP3A4抑制劑（如酮康唑、奈法唑酮、伏立康唑、沙奎那韋等）。

5安全性評價

卡博替尼所致常見的藥物不良反應（≥25%）包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征（PPES）、毛色變色或褪色、皮膚干燥、陰囊紅斑或潰瘍、指甲片狀出血、體重減輕、食欲不振、味覺障礙、惡心、口腔痛、疲乏、高血壓、腹痛和便秘。常見的實驗室異常（≥25%）是谷草轉氨酶AST 和谷丙轉氨酶ALT增加、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、堿性磷酸酶增加、血小板減少、低鈣血癥、低磷血癥和高膽紅素血癥。在臨床試驗中發現，運用cabozantinib治療的患者，有3%產生嚴重出血（出血包括咳血和胃腸道出血）。發生胃腸道穿孔和瘺管形成的概率分別為3%和1%。因此，對服用卡博替尼的患者時應密切監控其出血體征和癥狀，有穿孔或瘺管形成的患者，嚴重出血患者，應終止服用cabozantinib和終止cabozantinib治療。

參考文獻

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