納布啡臨床應用新進展

紀東月 賀翠蓮

[摘要]納布啡是一種人工合成的新型親脂類阿片類受體激動/拮抗劑型止痛藥，鎮痛作用相當于嗎啡，芬太尼的鎮痛作用相當于納布啡的80多倍。納布啡的阿片拮抗效應為烯丙嗎啡的1/4，為噴它佐辛的10倍。鹽酸納布啡本身在劑量等于或低于其鎮痛劑量時具有很強的阿片受體拮抗作用。納洛酮與納布啡之間的效應比為25-50：1。因其鎮痛作用強，呼吸抑制輕，血流動力學平穩及成癮性低、不增加組胺釋放等優點，臨床上用于緩解中到重度疼痛。

[關鍵詞]納布啡;新型親脂類阿片類受體激動;拮抗劑型止痛藥;鎮痛

[中圖分類號]R614 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）18-0202-02

1藥理作用、藥物作用機制及藥代動力學

鹽酸納布啡的化學結構與納洛酮和羥嗎啡酮相似，能與k、δ和μ受體結合，有較強的k受體激動和部分μ受體拮抗作用，k受體激動僅產生輕微的呼吸抑制作用，且有封頂現象。μ受體的激動會產生鎮痛及呼吸抑制等作用。WARD SJ等入在拮抗了μ受體以后再應用納布啡時，發現其鎮痛作用并無明顯減弱，以此證實了納布啡的鎮痛作用是以k受體為主。

有研究表明，肌注或靜脈注射，納布啡劑量達0.15mg/kg時，鎮痛效果與呼吸抑制程度其相當于嗎啡，但在加大劑量至0.4mg/kg以上時，其呼吸抑制和鎮痛效能有封頂效應。研究者發現，20.mg納布啡使急性呼吸衰竭患者平均肺動脈壓升高8%。但劑量為40mg時，增加肺動脈壓的作用被逆轉。應用納布啡的患者血流動力學相對平穩，即使對于冠心病患者，其血壓也不會有明顯變化。納布啡用于急性心梗早期鎮痛效果滿意，即使劑量高達50.mg也無明顯的心肺副作用。納布啡使休克大鼠，心輸出量、心率和dP/dt增加，而總外周阻力不變。Muldoon等入還發現納布啡并不引起失血性休克小鼠的血漿兒茶酚胺水平上升。納布啡產生的依賴性與戒斷綜合征癥狀較溫和，病人覓藥行為的頻次也更少，這可能是納布啡激活大腦中k受體后能夠有效抑制多巴胺的釋放使得與多巴胺相關的中腦邊緣獎勵途徑及黑痣紋狀體途徑得到抑制，因而降低藥物依賴性。納布啡不增加可卡因男性成癮者ACTH和皮質醇水平，或可用于逆轉阿片類藥物引起的皮質抑制。

納布啡可通過靜脈、肌肉、皮下、鞘內注射等方式給藥，靜脈給藥后2-3分鐘起效，皮下、肌肉注射不到15分鐘起效，作用持續時間為3～6小時。納布啡的消除半衰期較短，約為2.5.h，國外研究報道單次靜脈注射納布啡，健康受試者的消除半衰期為3.7.h，也有報道為2.2-2.6.h，Lake等將納布啡應用于心臟大手術的病人，發現其消除半衰期為3-3.5h.納布啡靜脈給藥的平均全身清除率約為1.6/L。經肌肉和皮下給藥途徑有關的絕對生物利用度為75%-82%。在一項1-11歲兒童研究中表明納布啡的總清除率隨年齡增長而顯著降低，消除半衰期顯著延長。納布啡經肝臟代謝為無活性產物后大部分分泌至胃腸道排出體外，小部分運輸至腎臟經尿液排出體外。其代謝物仍有部分鎮痛作用，且作用時間較長。

2. 納布啡的臨床應用

2.1超前鎮痛 楊宇等入發現納布啡超前鎮痛可減輕小兒腹部手術后的應激程度及免疫抑制。國內大量研究也表明，納布啡超前鎮痛有較好的鎮痛效果，可抑制早期疼痛，減少術后疼痛，降低炎癥反應，術后不良反應、并發癥較少，患者更舒適。

2.2麻醉誘導有研究表明：納布啡0.2mg/kg-0.3.mg/kg可減輕喉鏡和氣管插管引起的心血管反應。Weiss等入研究結果顯示：納布啡（2.5.mg/kg）用于冠狀動脈旁路手術中對血流動力學影響輕微，但在手術刺激加強時需用硝酸甘油外加用降壓藥控制血壓。這表明納布啡可安全用于麻醉誘導，但對于合并高血壓患者應密切監測監測患者血壓，必要時應用降壓藥物。

2.3術中應用納布啡可減少吸入全麻藥的用量，Murphy等入發現0.5mg/kg納布啡可降低恩氟醚MAC 8%。布比卡因加入納布啡（0.4mg-0.8.mg）鞘內注射具有良好的術中及術后早期鎮痛作用。神經阻滯麻醉時局麻藥中加入5-10mg的納布啡可減輕止血帶反應，縮短藥物起效時間，延長作用時間，且無不良反應。納布啡用于小鼠可改善軀體和內臟痛，不會拮抗前列腺素、阻礙小鼠分娩。納布啡用于產婦可縮短第一產程的活躍期時間，且母乳喂養安全可靠。納布啡用于無痛分娩，鎮痛滿意，肌肉注射納洛酮可有效預防因母親應用納布啡而引起的胎兒心肺功能低下。

2.4術后鎮痛一項Meta分析結果表明，納布啡用于術后鎮痛與其他鎮痛藥相比較，術后鎮痛滿意度無差異，但呼吸抑制、尿潴留及其他不良反應明顯降低。納布啡0.2mg/kC靜注用于腹股溝疝切除術的兒童（1-12歲），可達到滿意的術后鎮痛效果。

2.5門診手術和無痛胃腸鏡的應用眾多研究表明納布啡用于門診無痛胃腸鏡及無痛入流手術中不良反應少，鎮痛效果好，減少丙泊酚使用量，血流動力學穩定，患者清醒快，安全性高。但在懷疑有Oddi功能障礙的括約肌患者中，納布啡對Oddi運動的括約肌有刺激作用。如果要進行Oddi測壓括約肌，在內鏡下ERCP前不應使用納布啡。

2.6其他方面的應用鹽酸納布啡用于燒傷清創患者與嗎啡一樣有效。有研究者發現靜脈注射2-3mg納布啡可治療嗎啡引起的瘙癢，但不會增加疼痛評分。而有研究者認為靜脈注射納布啡50ug/kg治療年齡大于等于7歲兒童阿片類藥物引起的瘙癢無效。此外，Gotz E等入發現納布啡10mg可有效、及時抑制術后寒戰。Liu S等入研究發現納布啡用于ICU患者有持續穩定的鎮痛鎮靜作用。

3小結與展望

納布啡為一種新型的阿片受體激動一拮抗劑，鎮痛效果好，不良反應少，成癮性低，呼吸抑制輕，安全性高，目前用于臨床各個科室的鎮痛及輔助鎮痛。因其對循環影響小，不引起血漿兒茶酚胺釋放，為冠心病患者及休克患者的麻醉提供了一種更好的選擇。納布啡有較強的鎮靜作用，可廣泛推廣用于術后ICU患者的鎮靜鎮痛。在內鏡下ERCP前如果要進行Oddi括約肌測壓，不應使用納布啡。對老年及肺部高危患者應密切監測納布啡濃度及其用量。