中藥誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展

梁佳琦?劉園園?任燦?王鑫辰?楊怡萱?朱振洪

摘要：胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高， 轉(zhuǎn)移率高， 死亡率高的三高特點(diǎn)。近年來，隨著人們對胃癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)中藥可以通過多種機(jī)制來促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。如焦甘化湯、雷丸蛋白可通過線粒體通路促胃癌細(xì)胞凋亡。重樓總皂苷、中藥黃芩所含的黃芩苷等可通過死亡受體通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。藤梨根、紫杉醇等可通過激活表達(dá)PTEN蛋白，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。紅景天苷等可通過影響PI3K/AKT信號通路促胃癌細(xì)胞凋亡。

關(guān)鍵詞：中藥;胃癌;細(xì)胞凋亡;信號通路

胃癌是起源于胃上皮的惡性腫瘤，是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步以及對幽門螺桿菌的根除，胃癌的發(fā)病率逐漸呈下降趨勢，但仍是全球最致命的疾病之一。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的2018年全國最新癌癥報告，胃癌占我國惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，死亡率占我國惡性腫瘤的第3位。

目前，已經(jīng)有上市的中成藥用來輔助胃癌的治療，如，雷丸片，復(fù)方天仙膠囊，六神丸等，但其作用機(jī)理仍不完全明確。在大力弘揚(yáng)中醫(yī)藥文化的今天，對于胃癌細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的研究有助于從更深層次揭示中藥對胃癌靶向治療作用，為治療胃癌提供更加科學(xué)、客觀和現(xiàn)代的手段與方法。現(xiàn)從以下四個通路來綜述中藥誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 線粒體通路

線粒體是細(xì)胞能量（ATP）產(chǎn)生的主要中樞，在細(xì)胞凋亡中起重要作用。有研究表明， 線粒體是細(xì)胞凋亡調(diào)控的中心，在各種致傷因素作用下可發(fā)生線粒體滲透性移位， 并最終導(dǎo)致線粒體雙層膜之間的蛋白質(zhì)， 如Cytochrome C、凋亡誘導(dǎo)因子 （AIF） 等進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)， 啟動細(xì)胞凋亡程序， 引起細(xì)胞凋亡。

焦甘化湯（JGT）是一種草藥配方，它通過刺激G1細(xì)胞周期阻滯，然后通過線粒體損傷和激活caspases誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，有效地抑制了癌細(xì)胞的生長。趙肖涯等研究發(fā)現(xiàn)雷丸蛋白能明顯抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，這與線粒體通路有關(guān)。

2 死亡受體通路

死亡受體信號通路最典型的是FAS/FASL信號通路。當(dāng)細(xì)胞受到外來凋亡信號刺激時，細(xì)胞表面的FasL作用于相應(yīng)的受體Fas，活化的Fas通過其死亡域聚集成簇并募集接頭蛋白Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域后，便形成FasL-Fas-FADD凋亡復(fù)合物，進(jìn)而使pro-caspase-8激活產(chǎn)生活性caspase-8，繼而活化caspase-3，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

重樓總皂苷（PRTS）經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明， 可以通過Fas/FasL信號通路顯著誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞MKN-45凋亡， 其機(jī)制與上調(diào)Fas、FasL、Caspase-8、Caspase-3有關(guān)。陳鳳琴等人研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芩所含的黃芩苷可以通過上調(diào)胃癌MGC-803和BGC-823細(xì)胞表面FAS和FASL，mRNA及蛋白的表達(dá)水平，增強(qiáng)FAS與FASL的相互識別，通過FAS觸發(fā)胃癌細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序，使細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。

3 PTEN信號通路

PTEN是一種有效的腫瘤抑制因子，可通過外泌體分泌從細(xì)胞中排出，其在細(xì)胞內(nèi)具有磷酸酶依賴性和磷酸酶非依賴性活性，控制著多種生物學(xué)過程，包括維持基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞存活、遷移、增殖和代謝，其可通過阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程、抑制腫瘤細(xì)胞增殖來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

高卓維等人研究表明，中藥藤梨根對胃癌有治療作用，藤梨根煎劑大鼠含藥血清可抑制胃癌HGC-27細(xì)胞和胃癌AGS細(xì)胞增殖，并可能通過調(diào)控PTEN信號通路抑制胃癌細(xì)胞遷移和侵襲，達(dá)到其治療胃癌的目的。還有研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合冬凌草甲素衍生物可上調(diào)PTEN抑制AKT和MDM2磷酸化，導(dǎo)致p53積聚，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。

4 PI3K/AKT通路

近年來，越來越多的研究表明PI3K/AKT信號通路與腫瘤干細(xì)胞（CSC）生物學(xué)有關(guān)，此信號通路是胃癌發(fā)生發(fā)展中重要調(diào)控通路之一。PI3K/AKT通路在多種人類腫瘤中經(jīng)常被激活，被認(rèn)為是一種有前途的治療靶點(diǎn)，其參與致癌轉(zhuǎn)化的可能機(jī)制包括刺激增殖、存活、代謝重編程和侵襲/轉(zhuǎn)移，以及抑制自噬和衰老。

從中藥紅景天提取的具有抗腫瘤活性的活性成分紅景天苷可通過抑制PI3K/AKT信號通路來抵抗GC作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。中藥槐耳中的槐耳清膏可以通過負(fù)性調(diào)控PI3K/Akt通路這一機(jī)制抑制胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。

5 小結(jié)與展望

近年來， 中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究一直是國內(nèi)外腫瘤研究的一個熱點(diǎn)， 目前的一些研究結(jié)果表明， 許多中藥都有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，其機(jī)制也逐漸清楚。在胃癌綜合治療中，中醫(yī)藥可明顯提高患者的生活質(zhì)量，并延長生存期。這不僅為腫瘤的治療提供了新的方法， 同時也為醫(yī)藥的發(fā)展開辟了新的途徑。

目前，中藥誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)作用機(jī)制逐漸清晰，但仍存在許多缺陷：第一，體外實(shí)驗(yàn)不能等同于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)抗癌的效果，而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)大多為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，缺少藥物在體內(nèi)經(jīng)過吸收及代謝的過程;第二，部分中藥雖然有較好的抗癌效果，但不可忽視其毒副作用;第三，在臨床中中藥復(fù)方多用來輔助治療胃癌，雖能夠在一定程度上說明中藥復(fù)方抗癌的機(jī)制，但不夠深入和完善，難以從根本上闡明中藥復(fù)方治療胃癌的確切機(jī)理。

綜上所述，針對胃癌的研究雖然取得了一定進(jìn)展，但是仍有許多無法解決的問題。相信隨著生物信息學(xué)、分子生物學(xué)等科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與未來不斷深入的研究，我們能在中藥誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡及相關(guān)信號通路調(diào)控機(jī)制研究將取得更多成果，為治療疾病提供更有力的幫助，使我們的健康得到更好的保障。

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作者簡介：梁佳琦（1999—），女，本科生，研究方向：醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。

通訊作者：朱振洪（1971—），男，博士，副教授，研究方向：中醫(yī)藥生物技術(shù)。

（作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)）