血液物質交流在腫瘤生長控制中發揮之作用的研究進展

陳鑫朔 林淑芳

摘要：當前，我們對癌癥的治療思路，已經從簡單地切除暴露的癌細胞，上升到對癌細胞生長控制的層面。血液物質交流在癌細胞的營養代謝和表達增殖兩方面發揮重要作用。人體內臟血供豐富，且是癌癥的高發部位，尤其是肺、肝、腎等細胞代謝發生的重要器官。血液物質交流，從解剖學和生理生化兩方面，全面的地服務于癌癥預防、治愈和康復。

關鍵詞：血液物質交流 腫瘤生長 治療后康復 癌癥預防

中圖分類號：R-1?????? 文獻標志碼：A

隨著我國腫瘤發病率不斷上升，以及腫瘤病例逐步多樣化，我們對腫瘤發病原理的研究也愈發深刻。同時，臨床治療也更加注重預防范腫瘤復發、轉移的發生，以及治療后的康復情況。腫瘤為人體內異常增生的細胞組織群，它的增殖依賴著血液循環的營養供應及其他生物信號傳遞。如何通過調節血液循環的某些生理因素，從而調控甚至殺滅腫瘤細胞，已經成為腫瘤治療領域的一個新的方向。并且，血液中的信號分子，及遺傳作用因子，在癌癥發生時特異高效表達。對這些特殊因素的監控，有助于我們對癌癥的早期的預防和控制。

1、腫瘤生長控制與血液物質交流的關系

血液的主要生理作用有：營養供應、信息傳遞、穩態調節。血液為腫瘤的增殖提供了生長環境及物質基礎。血液提供的供癌細胞呼吸的營養物質，調控腫瘤細胞生長的信號分子和基因表達調控因子，以及調節血液理化性質的物質在維持內環境穩態中都屬于血液物質交流的范疇。因此在腫瘤治療中，我們主要從這三者進行討論。

1、營養供應：

癌細胞無氧呼吸生成物也能成為治療靶點。缺氧的癌細胞產生的乳酸可通過單羧酸轉運蛋白轉運到氧供充足的癌細胞內被利用，故阻斷乳酸轉運可成為腫瘤治療的一種方法。丙酮酸通過促進線粒體氧消耗，從而促進細胞體增殖和增加侵襲性。缺氧可增加細胞對酮體的依賴（主要是β-羥基丁酸酯和乙酰乙酸），催化腫瘤細胞的自噬和自消化。腫瘤細胞通常從周圍的微環境中攝取脂肪酸，說明脂肪酸可作為腫瘤細胞的供能物質。控制這些相關反應的條件或酶活性，也可抑制腫瘤呼吸。

谷氨酰胺是細胞增殖過程中重要的營養物質之一。在晚期癌癥病人血液中谷氨酰胺水平有所升高，促進了Warburg效益。另外， 谷氨酰胺對于谷胱甘肽的合成是極重要，維系腫瘤細胞的氧化平衡。

2、信息傳遞：

血液循環內信號分子主要調控癌細胞的增殖及營養代謝。目前，我們在幾類基因組及信號傳導通路中有所發現。其中，p53是目前研究最廣泛的抑癌基因之一。p53能通過直接抑制GLUTs1、GLUTs4，間接負性影響GLUTs3，和糖酵解酶來抑制細胞糖酵解。對p53的探索成果，意味著Warburg效應得到了實驗支持。

另外，c- Myc參與控制細胞的增殖、分化和凋亡。c- Myc可上調GLUT1和相關糖酵解酶的表達。PI3K-Akt-m TOR作為癌癥發生發展主要信號通路，許多酪氨酸激酶受體，如表皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體，能激活此通路，在腫瘤發生發展和能量代謝方面發揮關鍵作用。

3、穩態調節：

穩態調節，不單單是針對某一物質的含量和分布，或者特定的生化反應，而是通過各類理化性質調節，在宏觀上避免癌細胞發生，為正常細胞生長提供內環境穩態。中醫強調發揮人體全身自身“內力”，促進新陳代謝。我們可以將中醫的陰陽調和的理論將腫瘤生長控制聯系起來。可借用“攻差療法”，即通過現代醫學手段找出器官和癌細胞之間理化性質數值之差，然后輔以藥物，依次體外循環搭建的新的血液循環系統和獨立的生理環境，對癌癥進行治療。中醫提供的思路，能通過科學實驗得到驗證，并通過中藥和西藥，以及中西醫結合的治療方式實施。據此，我們能更直觀地了解到內環境穩態的作用機制，并有利于進一步的在生化及分子生物學方面的研究。

2、血液物質交流在腫瘤治療中的應用實例

人體器官部位血供豐富、血管密集，這為治療器官部位腫瘤增生提供了新思路。以下我們從肺、肝、腎三個器官舉例闡述一些有關腫瘤治療的研究成果。

1、據最新的研究顯示，肺為生產血小板的重要器官。某項實驗標明，肺癌患者體內血小板活化標志物CD62P、CD63水平較高， 表明血小板處于活化狀態。可能與肺癌細胞可分泌多種異常成分， 激活血小板， 從而使血小板表面大量表達黏附分子表達有關。發生遠處轉移的肺癌患者血小板CD62P、CD63表達水平明顯高于未發生轉移的肺癌組織。實體腫瘤在生長早期就開始持續、恒定地向血循環釋放癌細胞， 血液中出現癌細胞與腫瘤轉移存在明確的因果關系。因此，對血液中CD62P、CD63的監控，有利于預防和更有效治療肺癌。

2、肝內血管極其復雜，并時刻進行這人體內多種重要的代謝反應。先前吳孟超院士深入研究了肝內的血管構造，為肝癌手術立下了解剖學基礎。目前廣大同仁正在進行肝內生化反應作用的研究。我國乙肝病毒攜帶者眾多，且歷史上曾乙肝泛濫。目前我們正從基因遺傳角度，試圖從源頭根治乙肝，以防止其最終病變為更嚴重的肝癌。其中一項實驗發現，lncRNA可以作為肝癌組織和血液檢測的靶標，有一些lncRNA， 如AK057037， 在肝癌血液中呈高表達，可以作為肝癌組織和血液檢測的指標。對肝癌的防止，我們將基于治療，開拓預防。

3、腎的主要生理作用是排出血液中的毒素，以維持內環境穩態。腎的血流量巨大，而腎部位的腫瘤及其他病變涉及血液循環中的毒素、營養及免疫的多個方面。獲得性腎囊腫是終末期腎臟相關疾病的常見并發癥之一，患者的主要臨床癥狀為腰痛、血尿及囊內出血等。長期接受透析治療的患者容易發生獲得性腎囊腫疾病， 并且該病的發生機率會隨著透析時間的延長而大幅度增加。出現獲得性腎囊腫后腎腫瘤的發生率也會大大增加。

3、借助血液物質交流進行腫瘤治療的優勢

利用血液物質交流治療癌癥，可以有效地降低腫瘤復發及轉移的風險，并且有利于術后的康復。傳統手術只能切除表面的腫瘤部分，對深層的、鑲嵌在結締組織等內部的腫瘤細胞，只可采取靶向放療和化療的手段，或者直接切除整個區域。這種治療方式不能完全清除癌細胞，增加了癌細胞復發和轉移的風險，同時對相鄰部位正常細胞、正常組織、甚至器官系統造成不可逆的傷害，大大降低了治療后的康復質量，嚴重影響病人日后的恢復質量。利用血液物質交流原理治療癌癥，主要是從解剖學和生理生化兩方面來降低癌癥治療的風險。

1、解剖學角度，是根據阻斷血液循環對于癌細胞供能及信號傳遞的原理，從物理角度切除流經癌組織的血管，同時避開體內正常的重要大血管，以及神經系統等其他重要的管腔結構，達到既從源頭根治，又能最大程度地保留了正常組織器官的增殖分化及恢復功能。吳孟超院士對肝內復雜血管脈系的探究，以及在國內外結直腸領域的專家，福建協和醫院的池畔教授對“膜解剖”概念的升入剖析，為后人的繼續研究指明了方向。在依托“達芬奇”機器人等先進的手術儀器，血液循環系統領域的微創手術必將登上新臺階。

2、生理生化方向，微觀上是通過細胞呼吸及信號傳遞對特異位點進行靶點治療，而宏觀上達到內環境穩態，有助于正常細胞生長。這也是腫瘤生長控制的最終目的。目前某些生化領域特異性靶點治療已被實驗證實。其中，抑制PI3K/Akt/GSK-3β通路可激活p53信號通路，可通過抑制Warburg效應，促進結腸癌細胞的凋亡。另外，基于BP算法的血液指標聯合檢測，有利于肝炎及肝癌的預防和診斷。可以說，血液物質交流生理生化方向的治療，有助于我們從源頭上發現癌癥、控制癌癥，減少了癌癥轉移和復發的概率，并且也減少了對人體正常組織器官傷害，有助于癌細胞治療部位功能的恢復，提高患者治療后生活質量。這在癌癥預防、治療和康復中，更具有全局性和長久性。

對預防的重視、對根治的探究、以及對康復的領悟，是對血液物質交流在癌癥治療中求索的動力。循環系統貫穿全身，希望在不久的將來，我們能突破各個組織器官的差異，找到循環系統在腫瘤生長調控中的通理，并發掘其在遺傳學的線索，充分發揮其優勢，將依托血液物質交流控制腫瘤生長這一理念推廣開來，最終造福于更廣大的癌癥病患群體。

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