藏藥紅景天的藥理作用及其機制研究進展

王小博 侯婭 王文祥 艾小鵬 胡　堯 陳小睿 張靜 孟憲麗 張藝

摘 要 目的：了解藏藥紅景天的藥理作用及其機制的研究進展，為該藥材的進一步開發和臨床應用提供理論參考。方法：以“紅景天”“藥理作用”“機制”等的中英文為關鍵詞，在中國知網、萬方、Web of Science、PubMed、ScienceDirect等數據庫中進行檢索，檢索時限設置為2007-2017年。結果共獲得文獻15 027篇，并篩選出835篇文獻作為基礎數據，就紅景天對心腦血管系統、神經系統、呼吸系統等的藥理作用及其機制進行綜述。結果與結論：我國藥典以大花紅景天為紅景天的基源植物。紅景天及其活性單體（以紅景天苷為主）具有改善心肌損傷、保護心肌細胞的作用；能治療阿爾茨海默病、帕金森病、重度抑郁癥、創傷性顱腦損傷及缺血性腦損傷等神經系統疾病；能治療肺動脈高壓、肺組織纖維化、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統疾病；還具有護肝、抗腫瘤、抗病毒等藥理活性。其機制多與抗氧化應激、抗炎及抑制凋亡等有關，涉及對絲裂原活化蛋白激酶信號通路、磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、活性氧自由基/一氧化氮相關的線粒體信號通路、應激活化蛋白激酶/Jun氮端蛋白激酶信號通路、核因子E2相關因子2抗氧化信號通路、細胞核因子κB、轉化生長因子β1/Smad-2/-3通路、腺苷受體A2a相關的線粒體通路、Janus激酶2/信號傳導及轉錄激活因子3信號通路等的調控。但目前對紅景天及其活性成分的體內生物學過程及在各組織、靶器官中的分布等尚缺乏研究數據，其作用機制仍需進一步深入研究；同時，應集中關注其優勢病種，尤其是缺氧誘發的心腦血管及呼吸系統疾病（高原紅細胞增多癥、高原腦水腫、高原肺水腫等）進行機制研究，找出紅景天或其主要單體成分的關鍵調控靶標等，為其治療高原缺氧引起的心腦血管疾病提供確切的分子機制。

關鍵詞 藏藥；紅景天；藥理作用；作用機制

世界上約有1 700萬人生活在海拔大于3 500 m的地區[1]，2009年我國西藏地區生活在這一海拔高度的約有280萬人[2]。典型的高原反應包括強力呼吸、氧與血紅蛋白的親和力增加、氧化酶活性增加、缺氧肺血管收縮、外周肌肉毛細血管數量增加以及高原紅細胞增多癥（HAPC）等[3]。對于長期生活在高原地區的居民，雖然在身體上已經出現適應性的保護機制，但除長期自然選擇的結果外，其飲食和藥物對防治高原反應也起著非常重要的作用。其中，紅景天作為一種生長在高原環境下的藥用植物，其獨特的生境決定了其獨有的藥用價值。

紅景天是一種藏醫臨床常用藥材，藏語稱為“蘇羅瑪保”，有“高原人參”“東方神草”“雪山仙草”等美稱。紅景天來源于景天科紅景天屬植物，入藥部位為根及根莖；其性平，味甘、苦，歸肺、心經，具有益氣活血、通脈平喘等功效，常用于氣虛血瘀、胸痹心痛、中風偏癱、倦怠氣喘的治療[4]。其原植物種類繁多，全世界約有110多種，分布于東亞、中亞、西伯利亞以及北美等高寒地區；在我國約有90多種，分布于東北、華北、西北及西南地區[4]。2015版《中國藥典》（一部）收錄大花紅景天[Rhodiola crenulata（Hook. f. et Thoms.）H. Ohba]作為其基源藥材。公元8世紀的著名藏醫經典《四部醫典》中記載，紅景天能“治血病、赤巴病、瘡癤潰爛”。《秘訣真寶》一書也記載有紅景天具有補元氣、安神益智的功效，用于治療“臘毒證”（即高原病）。

紅景天及其有效成分紅景天苷具有抗疲勞、抗抑郁、增強免疫力、清除活性氧自由基（ROS）、抗腫瘤等藥理活性，常用于治療高原反應，對心腦血管系統、神經系統、呼吸系統等的疾病均有一定療效[5]。筆者于2017年10月分別在中國知網、萬方、Web of Science、PubMed、ScienceDirect等數據庫中進行檢索，以“紅景天”“藥理作用”“機制”等的中英文為關鍵詞，檢索時限設置為2007-2017年。結果，共獲得相關文獻15 027篇，剔除約稿通知、會議論文、消息類無關文獻、非文獻類信息化研究及重復數據等，共篩選出835篇文獻作為基礎數據。現就紅景天對心腦血管系統、神經系統、呼吸系統等的藥理作用及其機制作一綜述，旨在為該藥材的進一步開發和臨床應用提供理論參考。

1 紅景天對心血管系統的藥理作用及其機制

藏醫認為，高原缺氧屬于“壞血增多”范疇，即“多血癥”。如高原缺氧導致紅細胞代償亢進而過度增生，血液黏度升高，同時缺氧時紅細胞變形性下降，使血液達到高凝狀態，則會引發HAPC[3]。藏醫臨床實踐證實，以紅景天為君藥的復方缺氧康和多血康均有活血、清肺、益氣、安神的功效。藏醫大師措如·才郎在臨床上采用多血康治療HAPC，療效確切[6]。本課題組前期也通過建立大鼠HAPC模型，證實了灌胃給予多血康可降低大鼠血清紅細胞數、血紅蛋白濃度和紅細胞壓積，其作用機制可能與下調促紅細胞生成素（EPO）、缺氧誘導因子1α（HIF-1α）表達有關[6]。這都表明紅景天及其復方制劑對高原缺氧性疾病有確切的療效。

研究發現，乳腺癌患者口服紅景天苷可改善表柔比星引起的左心室收縮功能障礙，其機制可能與降低血清中ROS含量有關[7]。動物研究顯示，紅景天苷可保護大鼠心臟功能，對抗急性力竭性損傷；其機制為通過抗氧化應激和調控絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號通路，降低心肌細胞中丙二醛（MDA）的含量和下調磷酸化p38 MAPK（p-p38 MAPK）的表達，增加超氧化物歧化酶（SOD）的含量和上調磷酸化細胞外調節蛋白激酶（p-ERK）蛋白的表達[8]。國內學者也通過研究發現，腹腔注射紅景天苷可保護心肌缺血再灌注損傷模型大鼠，改善其急性心肌梗死后的心室重構，抑制心肌細胞纖維化，其機制分別與激活磷酯酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）信號通路和調控Wnt/β-catenin信號通路有關[9-10]。通過體外模擬人心肌細胞缺氧損傷模型的研究發現，紅景天苷可提高心肌細胞的活性，減少其凋亡；其機制與誘導HIF-1α的表達，降低乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）和天冬氨酸轉氨酶（AST）的釋放，增加SOD的含量有關[11]。本課題組前期研究發現，紅景天所含的5種單體成分紅景天苷、酪醇、沒食子酸、德欽紅景天苷、草質素-7-O-（3′-β-D-葡萄糖）-α-L-鼠李糖苷對缺氧缺糖引起的心肌細胞損傷具有保護作用，其機制可能為上調HIF-1α的mRNA表達[12]。其他相關研究也報道了紅景天苷對實驗性大鼠心肌缺血損傷的保護作用，其機制涉及下調肌鈣蛋白T和抑制心肌細胞凋亡等[13-14]。但紅景天苷對心臟本身的電生理活動及傳導過程的影響尚缺乏明確的研究證據。

2 紅景天對神經系統的藥理作用及其機制

藏醫認為，長期生活在高原缺氧環境，機體對外界環境變化不能保持相對穩定的狀態，而會表現出一系列的功能失調，如出現頭疼、眩暈、昏厥、失眠、健忘、胸痹、腹脹、血證以及心悸等病癥，急進高原者也可能出現高原腦水腫等危及生命的癥狀[13]。而紅景天作為駐藏部隊抗高原反應的主要食療食品，有解熱止痛、益氣安神之功效，近年研究發現其對多種神經系統疾病具有一定的治療作用。

2.1 對阿爾茨海默病（AD）的作用及其機制

有研究通過建立轉基因果蠅的AD模型，將濃度為2、6、20 μmol/L的紅景天苷與羽化24 h的果蠅共同培養，結果發現紅景天苷可延長果蠅的存活時間，增強果蠅的運動能力，其作用機制為激活PI3K/Akt信號通路[15]。另有研究通過側腦室注射鏈脲佐菌素（STZ）誘發的大鼠AD模型發現，灌胃大花紅景天提取液后可增加大鼠受損海馬神經元的再生，保護神經干細胞，治療神經退行性病變，其機制與降低β淀粉樣蛋白水平和沉積、清除細胞內ROS，進而調控細胞的增殖和分化、抑制神經元細胞凋亡有關[16]。

2.2 對帕金森病（PD）的作用及其機制

PD作為一種中樞神經系統退行性疾病，其主要特點為腦黑質致密部的多巴胺（DA）能神經元功能下降。在PD疾病的發展過程中，神經細胞中氧化與抗氧化平衡被打破，大量ROS生成，并引起內質網應激反應、細胞內Ca2+超載，進一步誘導細胞凋亡[17]。紅景天及其活性化合物對這一進程具有改善作用。如體外研究證實，紅景天苷可降低6-羥基多巴胺引起的DA能神經元細胞系SN4741和皮層神經元的細胞毒性，減輕細胞內的氧化應激反應，抑制細胞凋亡及減少內質網應激（ER）反應，從而保護神經元細胞，還可刺激大鼠間充質干細胞（rMSCs）分化DA能神經元[18-19]。通過動物實驗發現，對Wistar大鼠灌胃紅景天提取物后可預防1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）引起的神經元毒性，減輕大鼠氧化應激反應[20]。另有研究證實，紅景天苷對MPTP誘發的C57BL/6小鼠PD模型具有改善作用，可作為一種良好的神經保護劑，其機制與調控ROS/一氧化氮（NO）相關的線粒體信號通路，抑制細胞凋亡、減輕氧化應激反應、保護線粒體有關[21]。但紅景天及紅景天苷臨床應用的有效性和安全性仍需進一步研究。

2.3 對重度抑郁癥（MDD）的作用及其機制

MDD是一種常見的神經系統疾病，全球患病人數已達到3.5億，由其引發的死亡人數也在逐年增加，常用化學藥治療效果有一定不足，因此近年來中醫藥在MDD防治方面的應用研究越發受到關注[22]。紅景天作為一種植物性適應原類藥物，能增強機體非特異性的防御能力，也表現出良好的抗抑郁作用，其機制與調控細胞應對不同環境的應激能力和影響神經遞質受體等有關[23]。紅景天通過抑制應激活化蛋白激酶（SAPK）/Jun 氮端蛋白激酶（JNK）信號通路，改善應激狀態下的精神表現，發揮抗抑郁活性，具有適應原樣作用[24]。對處于恐懼環境下的成年小鼠，紅景天苷可抑制其恐懼記憶的形成，發揮抗焦慮和抗抑郁的特性，表現出良好的適應原特性[25]。雖然與傳統抗抑郁藥物相比，紅景天的抗抑郁活性相對較弱，但其副作用較少，不易使機體產生耐藥性[26]。由于紅景天所具有的適應原樣作用，其對抑郁癥有很好的治療效果，且可避免傳統抗抑郁藥物的不良反應及耐藥性[27]。但其在臨床治療中的安全性和深層次機制仍需進一步研究。

2.4 對創傷性顱腦損傷的作用及其機制

通過自由落體打擊方法建立大鼠創傷性顱腦損傷模型，并在造模后立即腹腔注射40 mg/kg的紅景天苷，24 h后觀察發現經紅景天苷干預可改善大鼠神經行為學評分并提高神經元活性，其機制與抗氧化應激、抑制神經元凋亡有關[28]。在小鼠大腦皮層創傷性損傷模型中也發現，腹腔注射20、50 mg/kg紅景天苷能顯著改善小鼠行為學表現，減輕腦水腫和腦組織病理損傷，其機制與維持神經元線粒體完整性、抑制神經元凋亡和激活PI3K/Akt信號通路有關[29]。

2.5 對缺血性腦損傷的作用及其機制

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，并以前者為主。據統計，2016年全球急性缺血性腦卒中患者占了卒中患者總數的87%；預計在2030年，將會有1 200萬人死于缺血性腦卒中，治療費用將上升至2億元[30]。研究報道，紅景天中的酪醇在20 mg/kg的劑量下連續靜脈注射5 d，可減輕全腦缺血再灌注損傷模型大鼠癥狀，提高存活率和改善神經行為學表現；其機制與抑制海馬神經元脂質過氧化反應有關[31]。紅景天苷可通過抗氧化、激活核因子E2相關因子2（Nrf2）的表達、抑制細胞凋亡、抑制ROS的產生、維持線粒體膜電位等機制，起到改善局灶性腦缺血再灌注損傷的作用[32-35]。此外，酪醇和紅景天苷還可改善大鼠腦缺血后的記憶功能損傷，增加缺血組織的血流供應[36]。本課題組研究發現，紅景天及紅景天苷均可通過抑制腦細胞線粒體膜轉運孔的開放、降低細胞內Ca2+離子濃度、上調Bcl-2表達以及下調胱天蛋白酶3（Caspase-3）表達等機制，起到對缺氧致腦損傷的改善作用[37]。鈉通道電流（INa）對維持腦缺血損傷后神經元細胞膜電位起著非常重要的作用，有國內學者研究發現，紅景天苷體外灌流可使大鼠心肌細胞膜INa的電流-電壓（I-V）曲線下移，增加電流幅值[38]。但是關于紅景天對腦缺血后神經元INa的影響還未見報道，而紅景天苷具體對哪種亞型的鈉通道有影響也未見報道。對于這一作用機制進行深入研究，將有望以此為基礎開發出新的離子通道亞型抑制劑，減少非選擇性鈉通道抑制劑的不良反應。

綜上，紅景天對各種類型的中樞神經系統退行性疾病及腦缺血/缺氧性疾病具有治療作用，但目前尚無更多的研究闡明不同給藥途徑紅景天的血腦屏障透過性及其有效成分的腦組織分布情況等，這也是其治療中樞神經系統疾病的下一步研究方向之一。

3 紅景天對呼吸系統的藥理作用及其機制

藏醫認為，肺屬“培根”之境，在夏季較安，入冬則病情加劇；在白晝較輕，入夜則病勢加重。其原因是“培根”屬寒水，喜溫惡寒之故。而紅景天善潤肺，能活血止血、清肺止咳，具有防止咳血、咯血、肺炎咳嗽等作用，繼而改善“培根”功能，故能治療多種肺部疾病[39]。紅景天及紅景天苷對多種肺部疾病（如肺動脈高壓、肺組織纖維化、慢性阻塞性肺疾病）均具有一定的療效，其機制主要與抗氧化、抗炎、抗凋亡有關[40]。紅景天苷通過抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活，從而改善過度通氣反應引起的小鼠肺損傷[41]；能激活Nrf2抗氧化信號通路，抑制細胞核因子κB（NF-κB）和轉化生長因子β1（TGF-β1）/Smad-2/-3通路，改善博來霉素引起的大鼠肺纖維化損傷，具有抗炎、抗氧化和抗肺纖維化的特性[42]；還能通過抑制炎癥細胞的浸潤和TGF-β1編碼基因的表達，緩解百草枯引起的大鼠急性肺損傷癥狀，阻止肺纖維化的發生[43]。臨床研究也發現，紅景天水提物具有抗炎作用，可抑制細胞因子的釋放和改善T細胞功能，提高慢性阻塞性肺疾病患者的耐受性，提高潮氣呼吸量和換氣效率[44]。另外，紅景天及其活性成分可通過激活腺苷受體A2a相關的線粒體通路、抑制炎癥等機制，改善缺氧或脂多糖引起的肺動脈高壓或肺損傷[45]。

已有越來越多的研究利用紅景天的抗炎、抗氧化及抑制細胞凋亡的作用來治療多種肺部疾病，改善肺動脈血管重塑，如通過抑制腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1β及NF-κB等因子的活性發揮抗炎作用[46-47]。但仍需大量的實驗和臨床研究來深入探索紅景天治療不同肺部疾病的作用機制，其臨床應用的安全性也需進一步驗證。

4 紅景天的護肝作用及其機制

藏醫認為，機體三大因素（即“隆”“赤巴”“培根”）和七大物質（即飲食精微、血、肉、脂肪、骨、骨髓、精液）的功能失調，會使機體抵抗力下降，影響胃中“隆”（氣）、“赤巴”（火）和“培根”（土和水）之消化功能，使飲食不能消化為“精微”而在肝中變成“壞血”[48]。紅景天能治血液相關的疾病和“赤巴病”（熱性疾病）。紅景天苷通過減輕氧化應激損傷、減少自由基的含量、抑制抗氧化酶細胞色素P4502E1（CYP2E1）編碼基因和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）的表達，從而改善大鼠非酒精性脂肪肝損傷[49]；可通過下調NF-κB的活性、抑制炎癥細胞因子的分泌、調節CXC趨化因子配體10（CXCL-10），從而改變肝和脾中CD4+和CD8+的比例，減輕刀豆蛋白A（ConA）引起的小鼠免疫性肝炎[50]；還可通過調控細胞間隙連接通訊（GJIC）/MAPK信號通路，從而降低化學試劑鎘引起的大鼠肝毒性及體外BRL 3A細胞的毒性[51]。

5 其他

紅景天苷還表現出抗腫瘤活性，其可通過降低Janus激酶2（JAK2）/信號傳導及轉錄激活因子3（STAT3）信號通路蛋白磷酸化水平的表達而抑制該信號通路，進而抑制結腸癌SW1116細胞系的增殖、遷移和侵襲[52]；可通過激活線粒體相關的AMPK/PI3K/Akt/GSK3β信號通路，提高細胞的基礎代謝率，表現出降糖作用[53]；還可通過抑制氧化應激反應，減少細胞凋亡和促進造血干細胞恢復，降低60Co γ射線引起的BALB/c小鼠死亡率[54]。此外，紅景天可通過刺激人外周血單核細胞中維甲酸誘導基因、黑色素瘤分化相關蛋白5基因和干擾素刺激基因的表達，對登革熱病毒起到增殖抑制作用[55]。

6 結語

綜上所述，紅景天及其主要活性成分（紅景天苷等）具有抗疲勞、抗抑郁、增強免疫力、清除ROS、抗腫瘤等作用，對神經系統、心血管系統、呼吸系統等多個系統具有廣泛的藥理活性。目前對于紅景天的常用品種[56]、資源分布[57]、藥理活性成分[58]、作用靶點及分子信號通路[59]等方面已進行了較為系統的研究。筆者認為，紅景天作為傳統的藏族民間習用藥材，一直沿用至今并應用廣泛，具有很高的開發利用價值。在今后應關注以下兩方面的研究：首先，紅景天及其活性成分的體內生物學過程及其在各組織、靶器官中的分布等尚缺乏研究數據，而這正是其治療多系統疾病的關鍵所在。其次，既往研究雖已證明紅景天具有多系統、多靶點的藥理活性，作用機制涉及提高機體缺氧耐受力、抗炎、抗氧化應激、抑制細胞凋亡、降低線粒體膜電位及通透性等，其治療的優勢病種主要集中于心血管系統疾病，例如由缺氧誘發的HAPC、高原腦水腫（HACE）和高原肺水腫（HAPE）等。今后還應深入研究紅景天治療HAPC等的作用機制，找出紅景天或其主要單體成分的關鍵調控靶標，如HIF-1α、EPO和血管內皮生長因子（VEGF）等，揭示其是如何影響靶蛋白的合成和代謝途徑等。這將進一步為紅景天及其活性成分治療高原缺氧引起的心腦血管疾病提供確切的分子機制，也有利于擴大紅景天及其相關制品的臨床應用范圍，并促進相關靶向治療心腦血管疾病藥物的開發。

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（收稿日期：2018-08-12 修回日期：2019-01-23）

（編輯：段思怡）