帕金森病患病風險因素及遺傳學研究

羅善建

摘要：帕金森病（PD）是除了阿爾茨海默病（AD）以外的第二常見的神經退行性疾病，患病率高，治療困難，已嚴重危害人類健康。顯著影響PD發病的因素包括性別、種族、年齡、環境因素和遺傳因素。PD的發病與遺傳基因的多態性密切相關，其中在中國人群中LRRK2基因多態性最為常見，LRRK2基因R1628P（c.G4883C）、G2385R（c.7153）分別會增加2倍及3.9倍的PD患病風險。另外，GBA基因突變是PD患病最大的風險因素，GBA的突變會增加7-10倍的PD風險。

關鍵字：帕金森病;環境因素;遺傳因素;LRRK2基因;GBA基因

【中圖分類號】R91【文獻標識碼】A【文章編號】2107-2306（2019）05-160-02

RiskfactorsandgeneticsofParkinson'sdisease

ShanjianLuo

XiamenRenruiBiomedicalTechnologyCo.，Ltd.361026

Abstract：Parkinson'sdisease（PD）isthesecondcommonneurodegenerativediseasebesidesAlzheimer'sdisease（AD）.Gender，race，age，environmentalfactorsandgeneticfactorswerethesignificantfactorsaffectingtheincidenceofPD.TheincidenceofPDiscloselyrelatedtogeneticpolymorphisms.InChinesepopulation，LRRK2geneR1628P（c.G4883C）variantandG2385R（c.7153）variantincreasetheriskofPDbytwoand3.9times，respectively.Inaddition，GBAgenemutationisthebiggestriskfactorforPD，andincreasestheriskofPDby7-10times.

Keywords：Parkinson'sdisease;Riskfactors;LRRK2gene;GBAgene

1.帕金森病簡介

帕金森病（PD）是除了阿爾茨海默病（AD）以外的第二常見的神經退行性疾病，其臨床表現主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，同時患者伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。PD的神經病理改變主要是以黑質致密部多巴胺能神經元選擇性變性、缺失，神經膠質增生，神經元α-突觸蛋白（α-Syn）沉積和出現路易小體（LB）為特征。

在我國65歲以上人群中的PD患病率為1.17%，與歐美發達國家相似，這一比例在75歲以上的人群中上升到3%，因此帕金森病已成為我國現代社會嚴重危害人類健康的重大疾病之一。

2.PD的風險因素

PD是除了AD以外最常見的神經退行性疾病。性別是PD的一個風險因素，男性和女性的比率大約為3：2。種族也是一個風險因素，在美國，西班牙裔人種的發病率最高，其次是非西班牙裔白人、亞洲人和黑人。年齡是PD的最大的風險因素，研究發現PD的發病率和患病率隨著年齡而增長。隨著人口老齡化和預期壽命的增長，預計到2030年PD的患者將增加超過50%。

除了性別、種族、年齡外，PD的其它風險因素包括有環境因素，對30個不同的潛在環境風險因素進行的Meta分析，發現了11個顯著影響PD發病的風險因素，依次是農藥暴露、顱腦損傷、農村生活、β受體阻斷劑使用、農業職業和井水飲用。同時也發現了降低PD風險的環境因素，如吸煙、咖啡、非甾體類抗炎藥物的使用、鈣通道阻滯劑使用和酒精。

遺傳學家建議在有家族史或震顫史的PD患者中尋找與患病風險有關的因素。研究發現了許多單基因與PD患病有關，編碼α-突觸核蛋白的SNCA基因是第一個發現的與遺傳性PD相關的基因。LRRK2和Parkin基因突變在顯性、隱性遺傳的PD中是最常見的，而編碼β-葡糖腦苷脂酶的GBA基因突變是PD的最大的風險因素。

PD的風險是多方面的，是在各種因素復雜的相互作用下產生的，例如，暴露于農藥百草枯和歷史的頭部損傷的協同作用，增加患帕金森病的風險。進一步的研究已經確定環境因素與遺傳因素共同作用，如，咖啡降低PD的風險是與CYP1A2或者GRIN2A基因SNP有關。此外，SNCA基因啟動子區的Rep1的多態性與PD患者腦損傷有關。對這些風險因素及其相互作用的研究有利于對致病機制的闡明，生物標志物的鑒定和個體化治療。

3.PD的遺傳學研究

3.1與PD有關的風險基因

隨著基因組學和遺傳信息學的發展，越來越多的基因被發現與PD有關。第一個被發現的基因是SNCA，它是與常染色體顯性遺傳的PD相關。SNCA的突變包括錯義突變、基因位點的增多，這些變化導致α-突觸核蛋白的聚集。雖然SNCA突變相關的PD比較少，但是從SNCA基因突變引起PD的病例中發現了路易體和突起的主要成分-α-突觸核蛋白。此外，這一發現使得越來越多的與PD相關的基因被發現。其中SNCA，LRRK2，VPS35，EIF4G1，DNAJC13和CHCHD2與常染色體顯性遺傳PD發病相關;而parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6和FBXO7與常染色體隱性遺傳PD發病相關。LRRK2是編碼富含亮氨酸重復激酶2，與細胞的多個過程有關，包括軸突生長和突觸形態、膜運輸、細胞自噬和蛋白質的合成等。研究發現在LRRK2基因中至少有8個致病的突變與PD有關，主要集中在蛋白的催化結構域中。與PD有關的其它基因還有C9orf72、POLG1、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B等。

3.2LRRK2基因與PD

在導致常染色體顯性遺傳PD的基因中，LRRK2突變致使患者產生PD的情況最為常見，可導致大約7%家系遺傳PD和一部分散發的PD。與其他突變導致早發或非典型性病理特征PD的基因不同，LRRK2突變導致遲發和原發性PD。

LRRK2基因又稱PARK8基因，位于染色體12q12，全長144kb，含有51個外顯子;該基因編碼LRRK2蛋白（又稱dardarin蛋白或富亮氨酸重復激酶2）。LRRK2蛋白是由2527個氨基酸組成，屬于ROCO蛋白家族，雖然LRRK2蛋白的精確生物學功能還正在研究中，但有研究表明，LRRK2蛋白至少參與部分細胞功能，例如神經突觸的生長、維持細胞骨架的穩定、囊泡的運輸、自噬蛋白的降解以及自身免疫系統。此外，在大鼠神經元方面的實驗中也顯示LRRK2在神經突觸形態調節中存在一定的作用。

LRRK2基因結構復雜，功能多，突變率高，而且不同的突變位點位于不同結構域，突變類型和頻率具有明顯的區域和種族差異性。在新加坡和中國臺灣地區研究中發現G2385R與中國PD密切相關。Mata等對臺灣地區的一個家族性PD家系研究中首先發現了G2385R（7153G>A）突變，位于WD40區域，隨后在中國大陸（10%）、新加坡（7.27%）、日本（11.6%）、韓國（8.9%）也發現G2385R突變與亞洲人的PD密切相關。R1628P突變是近些年發現的一個突變位點，與G2385R類似，位于COR區域，其攜帶者以雜合狀態為主，是散發性PD的一個危險因素。與G2385R不同的是，在亞洲其他種族中未發現該位點突變，因此被認為是中國漢族人群PD特異性的。進一步研究表明，R1628P可以增加LRRK2激酶的活動及髓鞘蛋白的磷酸化，導致亞洲人晚發PD發生。

1.1GBA基因與PD

PD病人中有5%-10%存在GBA基因突變，但不同人群（種族）PD病人GBA基因突變類型和突變頻率有所差異。最初認為GBA雜合突變不會致病，但后來研究GD患者中的PD患者和雜合子攜帶者發現，雜合子具有發展為PD的風險。雜合子在80歲時有10-30%的可能性發展為PD，這一概率比非攜帶者高了20倍，并且5-25%的PD患者攜帶有GBA基因的突變，所以GBA突變是PD患病的最大的風險因素。

許多研究證實了GBA與PD患病的相關性。研究發現在猶太人群中GBA突變更為普遍，其中最為常見的是N370S和L444P突變，在15%的PD中發現這兩個突變，在正常人群中僅僅3%有這兩個突變。而在非猶太人群中，分別在3%PD人群和1%正常人群中發現這兩個突變，但是對GBA基因進行測序之后，這些突變在PD中增加到7%，而正常人群中增加到3%。研究也表明GBA的突變會增加7-10倍的PD風險。在中國人群中有報道GBAL444P突變與PD相關。GBA基因L444P突變是中國人群PD的危險因素之一。

參考文獻

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