抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎的臨床分析

嵇 朋 寇啟星 孫 根 屈雪萍 江利敏

1.鄭州市第三人民醫院 河南大學腫瘤醫院神經內科，河南鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院體檢科，河南鄭州 450000

抗接觸蛋白相關蛋白-2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體相關自身免疫性腦炎是自身免疫性腦炎一種少見類型，主要包括七大核心臨床癥狀[腦癥狀（認知80%，癲癇50%）、小腦癥狀（35%）、周圍神經興奮過度（55%）、自主神經功能障礙（45%）、失眠（55%）、神經性疼痛（60%）、體重減輕（60%）][1]。抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎主要在男性中發病，具有多變的臨床綜合征和免疫治療有效的特點，本研究就鄭州市第三人民醫院和河南中醫藥大學第一附屬醫院收治的5 例抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎的臨床特點進行報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2017 年3 月至2020 年5 月鄭州市第三人民醫院和河南中醫藥大學第一附屬醫院確診的抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎5 例，所有患者符合自身免疫性腦炎診斷標準[2]且血清或腦脊液抗CASPR2 抗體陽性。

1.2 研究方法

回顧性分析5 例患者的臨床表現、影像學、實驗室檢查、治療及療效。所有患者行常規實驗室生化檢查，并行血清及腦脊液神經表面或突觸蛋白相關抗體檢測及經典副腫瘤抗體檢測，行頭顱影像學、腦電圖檢查，行其他系統彩超或CT 檢查明確伴發腫瘤情況。

2 結果

2.1 一般情況

5 例患者中，男3 例，女2 例，發病年齡32～69 歲，2 例亞急性起病，3 例為急性起病。2 例患者具有高血壓病史，長期規律口服降壓藥物，1 例患者有陳舊性腦梗死病史，長期口服阿司匹林及他汀類藥物。

2.2 臨床表現

5 例患者中僅有1 號患者發病前有發熱病史。1、5 號患者表現為精神行為異常，2 號患者表現為記憶力下降，3、4 號患者以癲癇為首發癥狀，其中1 號患者合并神經疼痛基礎上存在失眠、2、3 號患者合并自主神經功能障礙，5 號患者合并小腦癥狀同時存在失眠。見表1。

2.3 實驗室檢查：

5 例患者中有2、3、4 號患者腦脊液壓力較正常輕度升高，分別為：190、230、210 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）；5 號患者腦脊液白細胞數升高，為18×106/L；5 例患者腦脊液蛋白、糖及氯化物正常；5 例患者血清抗CASPR2 抗體均為陽性，僅4 號患者腦脊液抗CASPR2 抗體呈陽性。1、3、5 號患者存在不同程度高脂血癥。5 例患者頭顱磁共振均未發現責任病灶（圖1）。3、4 號患者出現有癲癇癥狀，其中3 號患者在癲癇發作期間行腦電圖檢查提示各導可見大量高-極高波幅2-3C/S 棘慢復合波（圖2）。在腫瘤篩查中，3 號患者胸部64 排CT 結果提示肺微小結節，增強后考慮為良性病變，需定期復查，進一步隨訪。

圖1 5 例抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎患者的影像學資料

圖2 3 號患者腦電圖，各導可見大量高-極高波幅2-3C/S 棘慢復合波

2.4 治療及轉歸

所有患者均接受免疫治療，1、2、4、5 號患者接受激素沖擊治療，其中4 號患者聯合丙種球蛋白治療；3 號患者接受丙種球蛋白治療，聯合小劑量激素。治療后1、3、4、5 號患者復查血清抗CASPR2 抗體，1、4、5 號患者血清抗CASPR2 抗體回示陰性，3 號患者血清抗CASPR2 抗體回示陽性結果（1∶10）。對所有患者出院時進行改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評定[3]（0 級：完全無癥狀；1 級：盡管有癥狀，但無明顯殘疾，能完成所有經常從事的工作和活動；2 級：輕度殘障，不能完成所有的工作和活動，但可以處理個人事務不需要他人幫助；3 級：中度殘障，需要別人幫助，到行走不需要幫助；4 級：重度殘疾，離開他人幫助不能行走，不能照顧自己的需要；5 級：嚴重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續護理和照顧）。并對所有患者進行隨訪，具體轉歸情況詳見表1。

表1 5 例抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎患者臨床資料

3 討論

過去的十年中，在自身抗體介導的神經疾病領域取得了重大進展。陸續發現了包括抗N-甲基-D-天冬氨酸（抗NMDA）受體抗體，以及針對富含亮氨酸的神經膠質瘤滅活的1（leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1）和CASPR2 的抗體等在內的十多種針對細胞外蛋白質的抗體，相關抗體直接與靶抗原相互作用介導神經元功能障礙，這類疾病被稱為自身免疫性腦炎。本研究5 例患者血清中均發現抗CASPR2 抗體陽性，CASPR2 抗體為抗電壓門控鉀通道（voltagegated potassium channel，VGKC）復合物抗體一種亞型，在使細胞從動作電位恢復到靜止狀態中起著關鍵作用[4]。隨著研究的深入，人們發現這些抗體并不是針對VGKC 本身，而是針對相關蛋白，2010 年首次分離鑒定出來這兩種蛋白質：LGI1 和CASPR2[5-6]。這一重要的實驗結果使得目前傾向將其區分為3 個VGKC陽性亞組：抗LGI1 患者，抗CASPR2 患者和VGKC 陽性患者（缺乏兩種抗體）[7-8]。

CASPR2 是屬于神經毒素Ⅳ超家族的一種細胞黏附分子，形成跨膜存在中樞和外周神經系統的神經元膜上[1,9]，抗CASPR2 抗體以CASPR2 蛋白的多個表位為靶點，可引起周圍或中樞神經系統癥狀的多變綜合征[10-11]，以男性患者居多[12]，發病年齡60～70 歲，但女性可能更早[13]。其性別傾向性具體機制現在并不清楚，在本例報道中5 例患者中有3 例男性，2 例女性，符合男性患者多發的流行病學特點。在趙靜等[14]收集的11 例抗CASPR2 抗體相關腦炎患者中有8 例為女性患者，造成這一臨床變異性原因推測與臨床樣本量過少有關，因抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎患病率較低，因此亟待更大規模臨床數據收錄以進行流行病學調查。

抗CASPR2 抗體相關腦炎的七大核心臨床癥狀包括腦癥狀、小腦癥狀、周圍神經興奮過度、自主神經功能障礙、失眠、神經性疼痛、體重減輕[7]。在一篇回顧了38 例抗CASPR2 抗體陽性患者的文章發現[15]，約有77%的患者出現≥3 個上述核心癥狀，在本研究中，有3/5 的患者出現有3 個核心癥狀，這一比例略低于國外研究，進一步擴大樣本量可能得出相似的結論。Joubert 等[16]報道了1 例具有發作性小腦共濟失調癥狀主要表現為步態失衡的抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎患者，并在一項回顧性研究中對37 例抗CASPR2 抗體腦炎的患者分析后認為短暫性小腦性共濟失調應加在抗CASPR2 抗體腦炎癥狀的范圍內。本研究中，有1 例患者出現小腦癥狀，主要表現為行走不穩，推測出現這一癥狀原因與CASPR2 在小腦顆粒神經元軸突中的高表達有關，該患者經接受免疫治療后復查血清抗CASPR2 抗體呈陰性，小腦癥狀完全消失，提示其癥狀具有可逆性。帶有抗CASPR2 抗體的患者通常會發展出Morvan 綜合征，這類疾病為中樞神經系統癥狀和周圍神經系統癥狀的結合，伴有自主神經功能障礙和失眠。在20%患者中發現合并有腫瘤，特別是胸腺瘤[17]，并且最常見于Morvan 綜合征或神經肌強直患者中，有研究表明，CASPR2 和神經生長因子（netrin）受體（結腸缺失蛋白和不協調表型）抗體的共存與胸腺瘤有關[18]，其他幾種腫瘤，如肺腫瘤和子宮內膜癌也有報道[19-21]。在本研究中，僅有1 例患者在腫瘤篩查中發現存在肺部微小結節，但增強后提示良性病變，需對其進行進一步隨訪。

自身免疫性腦炎患者的腦脊液壓力、生化等常規檢查可無特征性變化。本研究中5 例患者血清抗CASPR2抗體均為陽性，僅1 例患者腦脊液抗CASPR2 抗體陽性，這與既往國內外研究結論相同[22-23]，即血清CASPR2抗體敏感性高于腦脊液。有學者認為鞘內合成抗CASPR2 抗體的差異可能與疾病進展程度、臨床表現相關[24]，一項多中心研究表明腦脊液抗體滴度可能反映疾病的嚴重程度，但與預后無直接關系[22]。但是血清抗CASPR2 抗體陽性并不能作為抗CASPR2 抗體自身免疫性腦炎的唯一診斷標準，有1%的健康人和其他神經系統疾病患者血清中亦可檢測出較低滴度的抗CASPR2 抗體[25]。因此，臨床診斷過程中應結合患者癥狀及影像學檢查，加以對其他疾病進行鑒別及排除診斷后確診。在影像學檢查中，通常出現邊緣系統癥狀患者在頭顱磁共振中可出現顳葉不同序列的異常信號，但在本研究中2 例表現為精神行為異常患者中頭顱磁共振無異常，可能與疾病早期及磁共振敏感度不高有關。有研究表明在出現邊緣系統癥狀的抗CASPR2 抗體腦炎的患者中頭顱磁共振未見明顯異常，但PET-CT 檢查結果提示內側顳葉或大腦皮質的代謝增高，表明PET-CT 可在疾病早期顯示邊緣葉的異常代謝變化，具有更高的敏感性[13]。因此，對考慮自身免疫性腦炎診斷患者行PET-CT 檢查尤為重要。

目前尚沒有針對抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎的患者進行有關治療的隨機對照試驗，其治療方案目的是消除致病性抗體，一線治療包括糖皮質激素、靜脈應用免疫球蛋白、血漿置換及這些療法的組合，但并沒有數據支持一種療法優于另一種療法，二線治療方案包括利妥昔單抗和/或環磷酰胺。早期發現立即開始治療對于緩解臨床癥狀、改善預后至關重要。報道顯示73%的CASPR2 抗體患者的預后良好（改良Rankin 評分≤2 分），2 年的致死率為10%，25%的患者復發，有時在最初的疾病發作后長達6 年，復發時表現出與第一階段相似的癥狀，或有不同的核心癥狀[26]。

綜上，抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎屬于VGKC 復合物相關抗體腦炎一種，是臨床少見的自身免疫性腦炎類型，因其蛋白在中樞和周圍神經系統中均有表達，因此引起復雜的臨床綜合征，頭顱磁共振及腦電圖可無特征性改變，血清及腦脊液抗CASPR2抗體可幫助診斷。抗CASPR2 抗體相關自身免疫性腦炎對免疫治療反應較好，因此，早期識別至關重要。