慢性乙型肝炎抗病毒治療的研究進(jìn)展

蒙濤

摘要：慢性乙型肝炎患者的乙肝病毒檢測結(jié)果一般為陽性，目前關(guān)于病程超過半年或發(fā)病日期不明確，患者主要特征在于腹脹、惡心、乏力、肝部疼痛。至今為止，慢性乙型肝炎仍是威脅人類健康的主要慢性疾病，隨著臨床對該疾病的不斷深入研究，在臨床中大多采取藥物進(jìn)行治療，積極進(jìn)行抗病毒治療，療效較為顯著。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎;抗病毒;治療方式

中圖分類號：R473.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號：2096-5249（2019）04-228-002

目前乙型肝炎病毒（HBV）治愈是臨床醫(yī)師與患者追求的目標(biāo)，今年來在臨床也不斷受到重視，達(dá)到治愈的患者能夠明顯降低患者肝癌與感應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并降低患者死亡率。目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物有2類，包括核苷藥物（NAs）與干擾素類（IFN），但大多患者難以達(dá)到臨床治愈的目的。對于這一治療現(xiàn)象，根據(jù)乙型肝炎病毒的生命周期，且對不同類患者開發(fā)新藥具有重要意義。本文通過綜述慢性乙型肝炎患者抗病毒治療進(jìn)行綜述，為后期臨床治療提供重要價(jià)值，內(nèi)容如下。

1.HBV感染治療現(xiàn)狀

HBV感染屬于較為嚴(yán)重的全球性問題，至今為止全世界感染過HBV的患者約為20億人，其中慢性感染患者占據(jù)約為3.5億人。由于HBV病毒清除動(dòng)力學(xué)較為緩慢，及其自發(fā)的基因變異性，使得慢性乙型肝炎患者在臨床的治療效果并不理想。而慢性乙型肝炎基礎(chǔ)治療方式為抗病毒治療，目前公認(rèn)的抗病毒藥物，主要為IFN、NAs，但治療效果并不滿意。

2慢性乙型肝炎治愈的定義

1.完全治愈：患者經(jīng)過治療后血清HBsAg檢測不到，HBV-DNA清除，包括共價(jià)閉合環(huán)狀DNA與整合HBV-DNA的清楚。2.功能性治愈：有限療程治療后或停藥后HBsAg消失，伴隨或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清中HBV-DNA檢測不到，肝纖維化與肝組織炎癥減輕，隨著時(shí)間的推移會(huì)降低肝細(xì)胞癌的出現(xiàn)。而研究中，大多數(shù)隨訪的患者，會(huì)選擇功能性治愈，且功能性治愈在臨床實(shí)可行的，便于檢測與評估，另一方便能夠改善臨床相關(guān)結(jié)局，降低疾病的復(fù)發(fā)率，一旦獲得功能性治愈，患者無需在進(jìn)行其他治療。3.部分治愈：有限療程停藥后血清HBV-DNA檢測不到，但血清HBsAg可檢出。而最新臨床定義將臨床治愈，認(rèn)為經(jīng)過治療后達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有乙肝表面抗體陽轉(zhuǎn)，而丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常，肝組織病變輕微或無病情的情況。

3.IFH在抗病毒治療中的應(yīng)用

目前常規(guī)IFN-α與聚乙二醇IFN-α在我國作為乙型肝炎的治療已經(jīng)較為常見，而HBx蛋白可通過激活NF-kapaB通路而誘導(dǎo)乙肝相關(guān)性肝癌的表達(dá)，而IFN-α能抑制其表達(dá)，從而抑制肝癌的出現(xiàn)。根據(jù)其半衰期不同，干擾素可分為普通干擾素、長效干擾素等，均對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療最有有效的藥物。近年來，長效IFN的研究不斷受到臨床廣泛關(guān)注，其中人血清白蛋白融合干擾素是應(yīng)用基因工程技術(shù)，但其在肝臟上的分布較少，使得在肝炎的治療意義并不大。

4核苷（酸）類似物治療

4.1阿德福韋酯（ADV）阿德福韋酯對HBV聚合酶具有較強(qiáng)的親和力，通過與HBV聚合酶接觸后，阿德福韋酯能夠使其停止合成新的子鏈，有效抑制HBV復(fù)制的功效。該藥物與拉米夫定相比之下，患者在進(jìn)行阿德福韋酯抗病毒治療后，出現(xiàn)耐藥性的幾率較低。

4.2拉米夫定（LVD）拉米夫定屬于具有明確有效治療的慢性乙型肝炎藥物，此類藥物的使用對多數(shù)慢性乙型肝炎患者帶來了福音。其中拉米夫定能夠抑制乙肝病毒的復(fù)制過程，臨床療效顯著。因此只要HBV復(fù)制過程得到抑制，患者的肝臟生化就會(huì)隨之恢復(fù)正常，大多患者出現(xiàn)肝癌、肝硬化的幾率也不不斷降低。但使用拉米夫定對慢性乙型肝炎患者在進(jìn)行抗病毒治療后，其出現(xiàn)耐藥性的幾率普通偏高，拉米夫定的推廣也就受到一定限制。

4.3恩替卡韋（ETV）恩拉卡韋對HBV聚合酶有一定的抑制作用，干擾或降低逆轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制HBV-DNA正鏈的合成。在所有抗HBV核苷類藥物中，恩替卡韋對HBV具有最強(qiáng)的抑制作用。長期使用此類藥物可降低患者肝組織中共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的水平，并減少前基因組核糖核酸的數(shù)量，從而抑制HBV的復(fù)制。

4.4替比夫定（LDT）替比夫定在抗HBV中的療效低于思替卡韋，但抑制HBV復(fù)制的效果更明顯，可以改善患者的肝臟生化指標(biāo)，達(dá)到抑制肝纖維化的作用。與使用拉米夫定、阿德福韋酯的患者進(jìn)行抗病毒治療患者相比，HBeAg轉(zhuǎn)陰率與HBeAg血清轉(zhuǎn)換率普遍偏高。但服用以上藥物患者，會(huì)出現(xiàn)上腹痛、腹瀉、頭痛、呼吸道感染等不良反應(yīng)，且患者出現(xiàn)耐藥性的幾率較高。

5聯(lián)合用藥治療

隨著乙肝單一治療在臨床的局限性不斷突出，乙肝的聯(lián)合治療不斷成為臨床研究的重點(diǎn)，對于理想的聯(lián)合治療，需要有HBV-DNA復(fù)制過程中不同的作用位點(diǎn)，其次具有潛在的抗病毒效力。應(yīng)該在有效的治療時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)持續(xù)應(yīng)答，且治療期間安全性較高。但實(shí)際治療中，為了提高治療效果與降低病毒耐藥的發(fā)生率，聯(lián)合治療觀念已經(jīng)廣泛在臨床實(shí)踐與科學(xué)研究中。

6治療性疫苗

治療性疫苗的目的在于增強(qiáng)宿主免疫應(yīng)答，持續(xù)抑制HBV復(fù)制并最終使得HBsAg消失。目前出現(xiàn)療效且較為關(guān)注的治療性疫苗，分別為T細(xì)胞疫苗、常規(guī)HBsAg疫苗、表達(dá)HBV抗原的凋亡細(xì)胞DNA。而目前法國最新研制的HBV抗原疫苗已經(jīng)投放臨床驗(yàn)證，該疫苗的作用機(jī)制是通過激發(fā)患者體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，直接殺死受到HBV感染的細(xì)胞。

7小結(jié)與展望

乙型肝炎患者在治愈后，可有效降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但治療效果并不理想，目前仍缺乏規(guī)范有效的抗病毒治療方案。聯(lián)合治療已經(jīng)不斷成為乙型肝炎治療的發(fā)展趨勢，但具體是初始聯(lián)合還是治療期間聯(lián)合，在治療期間需要首先停用何種藥物，這都是臨床未解決的問題。因此希望不斷深入研究，積極指導(dǎo)關(guān)于乙肝抗病毒的規(guī)范高效治療，提高患者生活質(zhì)量，完善治療方案，改善患者預(yù)后。