腦發育異常與兒童青少年精神分裂癥

譚淑平

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，人群中患病率在1%左右。該病多起病于成年早期，但也有一部分患者在兒童或青少年期起病。其中13歲以前起病的通常稱為兒童精神分裂癥，13歲到16歲之間發病則稱為早發性精神分裂癥。而10歲以前起病極少，比例小于精神分裂癥群體的1%。兒童與青少年精神分裂癥患者男女比例存在差異，約為1.4：1，孤獨癥、多動癥（ADHD）、抽動癥都是男孩比女孩多，所以成長為一個健康的、成熟的男人是一件不容易的事情。

兒童與青少年精神分裂癥的臨床表現

精神分裂癥的臨床表現非常復雜，目前對此病發病機制的認識基本上還處于盲人摸象的階段。此病治療起來也比較困難，從診斷到病理機制的研究，都非常復雜。所以如果我們把此病搞清楚了，人類基本上就可以擺脫精神疾病的困擾了。此病有強迫癥的表現、抑郁癥的表現、多動癥的表現，是一個集大成的病，并伴隨多組臨床癥狀。第一類是幻覺、妄想，如覺得老師、同學聯合起來欺負他、害他，于是出現一些打人、罵人的情況，這是特別容易被發現的一種表現。這類表現在孩子里面并不突出。第二類是陰性癥狀，比如這個孩子很乖、不說話，但考試成績一般，對家長、朋友沒有太多的感情。第三類是認知缺陷，主要表現是在學校里成績一般，基本在及格線邊緣徘徊，其他一些情緒癥狀是突然一段時間興奮或者沖動。第四類是看起來比較抑郁，問他不高興或高興嗎？他會說沒有什么不高興或高興的。第五類癥狀是瓦解癥狀，精神科里面看起來很怪異的言行，如詞不達意、思維邏輯混亂、行為怪異等。

人一生中總會或多或少有一定的精神問題，我們的流調結果顯示，全中國17%到18%的成年人有各種各樣的精神問題，當然這里的精神問題不是僅指精神病。事實上重型精神疾病只有1%，有11%的人是焦慮抑郁問題，還有一部分強迫的問題。像精神分裂癥等重型精神疾病只有不到1%。每一個精神疾病的發生都有一個明顯的年齡趨勢，ADHD兩歲左右，孤獨癥大部分平均7歲左右，焦慮癥平均11歲左右，精神分裂癥平均22歲左右，雙相障礙（所謂雙相就是一會兒高興一會兒低落）25歲左右，發病最晚的是抑郁癥。抑郁癥是跟社會心理因素高度相關的疾病，平均發病年齡在32歲左右，人只要遇到足夠大的壓力、足夠多令人不爽的事情發生，抑郁癥得病概率就會大大上升。

精神分裂癥平均發病年齡在22歲，但在疾病發生前的早期階段會有一些表現，如嬰幼兒期運動滯后、說話晚、動作比較笨拙;青少年期表現出一些情緒問題，如不明原因的焦慮、煩躁、抑郁;到了初中、高中階段，這類孩子會有明顯的孤僻，比較內向，嚴重時不跟任何人交往，和同學、老師之間沒有情感交流，家長會感覺這個孩子很冷淡，跟人不親近，這類表現叫社會退縮，是陰性癥狀的一個早期表現，是很可怕的一個狀態。到了18歲之后就出現明顯的幻覺、妄想，有時還有一些行為問題，如比較沖動、興奮等。此病從小到大都有一些蛛絲馬跡，這是我們做回顧性調查發現的，但我們沒辦法對一個現在有類似表現的孩子做出將來是否會得精神分裂癥的推斷。

精神分裂癥與遺傳

精神分裂癥的病因主要跟遺傳有關，但精神疾病的遺傳不是單基因遺傳，而是多基因遺傳。有關數據顯示：精神分裂癥的遺傳率非常高，在0.8到0.85之間。如果家中有一個人患精神分裂癥，親屬中患精神分裂癥的風險是普通人的四倍，患雙相障礙的風險是普通人的三倍，患抑郁癥的風險是普通人的兩倍。如果一個孩子得了精神分裂癥，學習壓力大、家庭關系不好、遭到了老師的點名批評都只是誘因，真正的原因是遺傳。

同時，此病跟智商高低相關。一個人在18歲時如果智商超過130，那么即使他的父親、所有兄弟姐妹，還有20%的表兄妹都得了精神分裂癥，他得精神分裂癥的概率也遠遠低于1%。相反，如果他在18歲時智商只有70多到80，他成年后有30%到40%的概率會得精神分裂癥。所以精神分裂癥跟智商總體上有一定的反比關系，一個絕頂聰明的孩子得精神分裂癥的概率要小于那些智商較低的孩子。

腦發育異常與兒童精神分裂癥

我們以前認為精神分裂癥是一個功能性疾病，患者的腦子應該沒什么問題。但現在越來越多的證據表明此病跟腦子的發育不好高度相關。2016年的一篇文獻中說，2000多名精神分裂癥患者和2000多名正常人對照的腦結構磁共振成像研究發現，精神分裂癥患者的皮層下結構，如海馬、杏仁核存在明顯損害，表現為體積減小。這一結果在后來的很多研究中都得到了證實。2017年的一篇文獻中說，2000多名患者和將近2000名健康人對照，做了腦白質結構成像，結果發現患者的25個纖維束里面有20個纖維束明顯受損。纖維束是連接各個腦區的連接纖維，其中損害最嚴重的是前額葉。

除精神分裂癥患者外，存在分裂樣癥狀的孩子同普通孩子相比，其腦發育也存在一定異常。美國賓州2000多名青少年的隨訪研究結果顯示，那些有分裂樣癥狀的孩子和普通孩子發育區別之處，主要在雙側的顳葉、顳橫回兩個區域。隨著年齡的增長，顳橫回區域的體積逐漸減小，在精神分裂癥高危（或超高危）青少年中，后來轉化為精神分裂癥相對未轉化為精神分裂癥的孩子，有分裂樣癥狀的孩子，兩年之內會有20%轉化為精神分裂癥患者。轉化成疾病的孩子和沒有轉化成疾病的孩子相比，他們大腦結構的區別也是在前額葉這個區域，尤其是內側前額葉，包括腹內側前額葉、背內側前額葉，這些區域的皮層體積明顯變小、皮質變薄。前額葉是跟精神分裂癥的發生高度相關的區域。

從大腦的解剖結構上看，兒童的腦發育順序是從后往前的，視覺發育最早，然后聽覺，最后發育的是前額葉。為什么精神分裂癥在22歲左右發病，就是因為額葉是發育成熟最晚的區域之一。

一項針對兒童精神分裂癥的腦結構研究發現，這些患兒最早從12歲就開始掃描，平均到14歲后就得了精神分裂癥，他們和普通孩子的腦結構區別，還是在前額葉和顳葉這兩個區域，他們的發育比正常孩子要晚一些，但到了22歲左右，這個差別又變小了。

除患者本人外，精神分裂癥患者的兄弟姐妹跟家里沒有分裂癥的孩子相比，年齡越小，其與正常孩子的發育差異越大，發育也越晚，且主要也是前額葉和顳葉這兩個區域。但是17歲之后這些精神分裂癥患者的同胞和正常孩子相比就沒有什么區別了，他們是發育變晚，并不是發育不行。其實我們普通人的發育也有類似規律，那就是年齡越小個體差異越大，有的孩子發育早，有的孩子發育晚，但到了二三十歲，成年人之間的差異往往小于小孩之間的差異。

除局部腦結構的異常外，腦區之間的結構連接異常在精神分裂癥患者中也明確存在。如跟聽覺加工有關的顳葉，跟視覺加工有關的枕葉（即顳枕葉）之間的結構連接，在精神分裂癥患者中存在明顯異常。

圖中，上面一組是正常的孩子，中間一組是精神分裂癥患者的兄弟姐妹，最下面一組是患者。橫線表示的是顳葉和枕葉之間厚度的相關性。從中可以看到，無論是正常孩子還是他的兄弟姐妹，這兩個區域的結構是高度相關的，但遺憾的是，在患者里面沒有觀察到枕葉與顳葉的結構相關，我們看到的是一條與X軸幾乎平行的直線，即兩者之間無相關性。這說明在結構上面，分裂癥患者的顳葉跟枕葉之間沒有太多的功能連接，結構相關性不強，腦區之間的協同性變差，而結構相關性下降，跟精神分裂癥的某些癥狀有關系。進一步分析發現，結構連接最差的是存在明顯陽性癥狀的精神分裂癥患者，然后中間慢慢又發育回正常水平的是沒有太多陽性癥狀的精神分裂癥患者，所以陽性癥狀跟顳葉、枕葉結構性連接是有關系的。

除額葉、顳葉等區域的結構和結構連接異常外，還有一個區域即內嗅皮層與精神分裂癥可能有關。內嗅皮層是連接舊腦跟新大腦之間的一個結構，在海馬邊上的一個區域，在早發兒童精神分裂癥患者里面，內嗅皮層是變小的，且這個區域的減小和被害妄想、夸大妄想是有明顯相關性的。

除了兒童的顳葉和額葉的皮質變薄、體積減少之外，這些區域的白質，比如胼胝體，左右腦連接的交通干道，其體積變小，在精神分裂癥患者中也是比較常見的。

認知、腦功能異常與兒童精神分裂癥

除腦結構損害外，認知缺陷也是精神分裂癥的核心損害，比如記憶力不好、注意力不好、推理能力下降等。多個臨床研究均發現，精神分裂癥患者認知功能明顯低于健康對照，但這種損害是相對穩定的，在疾病進程中沒有明顯變化。除了認知缺陷外，還做了自我參照測試。所謂自我參照，是指在記憶時，跟自己有關的知識會記得更加牢固一些，跟自己無關的知識記得相對沒有那么牢固。這個測試分三個條件，一是判斷自己是否勤勞，稱為自我參照條件;二是問一個名人是否勤勞，稱為他人條件;最后是對照條件，判讀某個人格形容詞，如“勤勞”是斜體還是直體。在三種條件下做一個判斷之后，隔一段時間我們再來回憶，結果發現只有判斷跟自己有關的這些詞匯的回憶成績是最好的，這就叫自我參照效應。精神分裂癥患者的自我參照效應明顯差很多，因為精神分裂癥有一個特別的癥狀叫自知力缺乏，表現為這些患者不認為自己有病，因此也不愿吃藥。而導致他自知力缺乏的原因可能跟自我參照加工有關系。比如通過認知誘發電位（ERP）研究發現，精神分裂癥患者在自我參照加工中，其晚期成分的波幅明顯低于健康對照。這個減低可能跟內側前額葉有關系，因為功能磁共振研究發現，患者在做自我參照加工時，內側前額葉區域的激活，患者表現最差，其次是患者的未患病親屬，最好的是健康對照者。

除某個腦區的功能異常外，腦區間的功能連接異常在精神分裂癥，尤其是早發精神分裂癥患者中也明顯存在，如有研究發現，精神分裂癥患者在雙側楔前葉、海馬旁回和海馬等五個腦區之間的功能連接明顯減弱，而且這種減弱跟患者陽性癥狀的發生存在相關性。

有一個基本理論認為，我們腦子的發育存在明顯的分化現象，一是功能區內部的發育，各個腦區之間的發育會隨著年齡的增長逐漸得到分化;二是一些更高級的腦區，相當于我們的高級中樞，跟我們的聽覺網絡、視覺網絡之間，存在一個高度相關、高度協同的關系。協同什么？就是指揮我們的聽覺中樞、視覺中樞，協同一致地完成任務。這是我們正常腦發育的樣子。而精神分裂癥患者的問題就在于他們的初級中樞，比如說顳葉和枕葉，這些負責聽覺和視覺有關的區域的內部功能連接存在異常增強，同時外部區域，比如說最高級的司令部區域，如默認網絡對各個區域的控制減弱，從而導致各種各樣臨床癥狀的出現，如幻聽等。

總之，兒童及青少年精神分裂癥存在廣泛的腦結構及功能發育異常，主要表現在額、顳區發育異常，部分區域發育會在成年早期追上。內嗅皮層發育異常可能與某些精神分裂癥的發生有關。功能區內的連接發育減弱可能與認知缺陷有關，功能區間的連接發育減弱可能與陽性癥狀有關。