AECOPD患者血ACE2水平和NLR改變與CAT相關性研究的臨床意義

王利民，季 爽，費廣鶴

慢性阻塞性肺病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指患者呼吸道癥狀惡化，需改變治療方案的急性過程，近年因其逐年增高的發病率而成為研究熱點[1]。臨床常用慢性阻塞性肺病評估測試(chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT)、改良英國醫學研究委員會呼吸困難指數(modified medical research council，mMRC)和圣喬治呼吸問卷(st george’s respiratory questionnaire，SGRQ)[2]3種量表對其病情做簡要評估，但它們均易受患者主觀因素的影響，因此，將客觀炎性標志物與之結合可能更有價值。研究[3-5]證實血管緊張素轉化酶2(angiotensin- converting enzyme 2，ACE2)參與了慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的病理過程。C- 反應蛋白(C- reactive protein，CRP)是反映機體炎癥狀態的經典指標。近年研究[6-8]顯示隨著COPD患者病情加重，全血中中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet / lymphocyte ratio，PLR)水平逐漸升高。該研究通過調查AECOPD患者血中以上4種炎性因子與3種常用評分的相關性，探討炎性指標和量表聯合使用在評估AECOPD患者病情嚴重程度中的科學性和實用性，以期進一步指導臨床治療。

1 材料與方法

1.1 病例資料

1.1.1病例來源與入組條件 收集2017年8月～2018年3月在安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科住院治療的患者，符合入組條件并完成相關問卷調查及檢查的AECOPD患者97例，其中男52例(53.61%)，女45例(46.39%)。入院患者滿足以下條件： ① 符合2017慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南的診斷標準；② 無激素使用禁忌證；③ 排除影響患者生活質量及外周血中炎性因子的其他疾病，如支氣管哮喘、間質性肺疾病、心血管系統疾病及精神性疾病等。

1.1.2病例分組 根據肺功能結果將97例AECOPD患者分為輕、中度組和重度組，第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(forced expiratory volume in one second predicted value ratio，FEV1%Pred)≥50%者入輕中度組，FEV1%Pred<50%者入重度組。輕、中度組46例，重度組51例。

1.2 方法

1.2.1試劑及儀器 檢測ACE2的ELISA試劑盒購自美國R&D公司；檢測CRP的試劑盒及羅氏Cobas 8000生化儀購自上海羅氏診斷產品有限公司；酶標儀購自美國伯騰有限公司；全自動血液分析儀購自上海科華有限公司。

1.2.2檢測方法 分別于患者入院和出院時采集其空腹靜脈血5 ml，2 500 r/min離心10 min，分離血清，置-80 ℃冰箱保存。待檢測時， 取出室溫解凍，嚴格按照試劑盒說明書操作，采用ELISA法檢測血清ACE2水平；免疫比濁法檢測血清CRP水平。

1.2.3肺功能檢測 使用德國JAGER肺功能儀，重復檢測3次，取其中最佳值。采用2017年GOLD指南中的COPD診斷標準：吸入支氣管舒張劑后FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%，結合臨床癥狀和體征，并排除其他疾病即可診斷。

1.2.4CAT、mMRC和SGRQ量表調查 所有AECOPD患者均能獨立完成CAT、mMRC及SGRQ量表的評分調查。于治療前后采集患者各個量表的信息及得分。CAT量表共含8項內容，總分值范圍為0～40分，根據分值進行疾病嚴重程度分級： 0～10分為輕度， 11～20分為中度， 21～30分為重度， 31～40分為極重度；mMRC量表主要用來評估患者呼吸困難的嚴重程度，總分值范圍為0～4分，得分越高，呼吸困難的程度越重；SGRQ量表主要反映呼吸問題對生活質量的影響，總分值范圍為0～100分，得分越高，代表呼吸問題對生活造成的困擾越大。

2 結果

2.1 患者基本資料輕、中度組與重度組間年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)及吸煙史差異無統計學意義(P>0.05)；重度組患者住院天數顯著高于輕、中度組，差異有統計學意義(P<0.05)；重度組患者肺功能參數FEV1%Pred、FEV1、FVC顯著低于輕、中度組，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 輕、中度組與重度組患者基本信息的比較

a兩獨立樣本t檢驗；bχ2檢驗

2.2 輕、中度組和重度組間各項炎性指標的比較與輕、中度組比較，重度組ACE2、CRP、NLR、PLR均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 ACE2、CRP、NLR及PLR治療前后測量值的比較與治療前比較，治療后AECOPD患者外周血中ACE2、CRP、NLR及PLR水平均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

表2 輕、中度組與重度組各項指標的比較

圖1 治療前后AECOPD患者血中ACE2、CRP、NLR、PLR的變化比較

2.4 CAT、mMRC、SGRQ治療前后得分的比較與治療前比較，治療后97例AECOPD患者CAT、mMRC及SGRQ得分均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 治療前后AECOPD患者的CAT、mMRC、SGRQ得分分布與治療前比較：**P<0.01

2.5 AECOPD患者炎性指標與各評分的相關性分析相關分析結果顯示，AECOPD患者治療前ACE2、CRP、NLR、PLR分別與CAT、mMRC、SGRQ評分均呈正相關，治療后ACE2、CRP、NLR、PLR分別與CAT、mMRC、SGRQ評分均呈正相關。見表3。

表3 治療前后各項炎性指標與各量表評分的相關性結果

3 討論

AECOPD常因其病情重、進展快、死亡率高而需要住院治療或動態評估從而不斷調整治療方案，目前治療方案的調整常依賴于炎癥指標的測定，但近年來的研究[2]表明，臨床常用的評分量表不僅對穩定期COPD 有很好的評價作用，而且與AECOPD病情變化也具有相當的一致性，因此，該研究將臨床常用的CAT、mMRC及SGRQ 3種量表與ACE2、CRP、NLR及PLR 4種炎性指標結合，探討其在AECOPD病情評估中的臨床應用價值。

近年研究[9]表明腎素-血管緊張素系統在肺部疾病的發生發展中起著重要作用，如肺動脈高壓、肺纖維化及SARS病毒所致的急性肺損傷。2005年Kuba et al[10]研究表明ACE2是SARS冠狀病毒的受體，并證實ACE2在嚴重的肺損傷中起保護作用，自此關于ACE2與肺疾病的關系越來越受到人們的關注。Imai et al[11]研究顯示在胃酸吸入誘導的急性呼吸窘迫綜合征小鼠模型中，與正常組比較，ACE2基因敲除小鼠表現出的癥狀更為嚴重。Lin et al[12]發現在PM2.5誘導的急性肺損傷小鼠模型中，與野生型相比，ACE2基因敲除小鼠肺組織的損傷程度更為嚴重。因此說明ACE2是負性調節因子，對肺組織有顯著保護作用。本研究顯示AECOPD患者血清中ACE2水平在重度組及治療前顯著升高，推測ACE2在AECOPD發生早期高表達是機體的一種代償性保護機制，經過規范治療，AECOPD患者體內炎癥反應減弱，相應的抗炎因子表達下降，血清中ACE2的表達減少；本研究還表明AECOPD患者血清ACE2水平與其CAT、mMRC、SGRQ得分顯著相關，說明ACE2可結合各評分判斷AECOPD患者的病情變化。

研究[13-14]顯示，AECOPD患者全血中NLR、PLR水平較穩定期顯著升高，本研究結果表明，與治療前相比較，治療后AECOPD患者全血中NLR、PLR顯著降低，與以上研究結果較相似，說明NLR、PLR能夠反映AECOPD患者的治療效果。COPD患者肺內炎癥細胞主要有中性粒細胞、淋巴細胞及肺泡巨噬細胞，當COPD急性加重時，炎癥細胞被激活釋放大量的炎性介質，這些炎性介質進一步推動中性粒細胞相關的炎性反應；各種感染導致AECOPD患者細胞免疫功能降低，淋巴細胞產生減少。說明COPD急性加重期中性粒細胞介導的非特異性炎癥反應增加、淋巴細胞介導的免疫反應減弱。PLR是反映機體系統性炎性反應的重要指標，它參與凝血過程和炎癥通路的傳導，較高的血小板計數可能反映潛在的炎癥，如一些炎癥介質刺激巨核細胞增生導致血小板增多。因此隨著AECOPD患者病情加重，NLR、PLR均有升高。本研究還表明NLR、PLR分別與CAT、mMRC、SGRQ得分呈顯著正相關，說明AECOPD患者全血中NLR、PLR可作為反映病情嚴重程度的客觀炎性指標，與各量表結合判斷其病情變化。

綜上所述，AECOPD患者外周血ACE2、CRP、NLR及PLR可反映機體炎癥反應程度，與CAT、mMRC及SGRQ結合判斷其病情變化和治療效果，為更科學、全面地指導臨床治療提供理論依據。未來研究應擴大樣本量，并添加正常對照組及穩定期組患者，使研究結果更具可靠性。