血液灌流聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚注射液治療急性有機磷中毒的臨床效果

黃芝芹 謝 勇 趙 麗

1.貴州省黔西南州安龍縣人民醫(yī)院急診科，貴州安龍 552400；2.貴州省黔西南州安龍縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州安龍 552400

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

有機磷農(nóng)藥殺滅蟲害效果好，價廉物美，被廣泛用于農(nóng)作物生產(chǎn)中，導(dǎo)致人們接觸農(nóng)藥中毒機會增加。急性有機磷農(nóng)藥中毒發(fā)病急病情重，搶救不及時極易導(dǎo)致患者的死亡，各種并發(fā)癥增加，導(dǎo)致醫(yī)療費用上升，療效不能令人滿意[1-4]。臨床上一般是用抗膽堿能藥物鹽酸戊乙奎醚對其進(jìn)行搶救，其副作用較低，但是起效時間相對較長，因此在臨床使用上，必須找到一種在鹽酸戊乙奎醚起效前清除體內(nèi)毒素的方法，近些年以來提出使用血液灌流的方法對患者體內(nèi)的有機磷農(nóng)藥進(jìn)行消除，認(rèn)為該種做法可以取得一定的治療效果[5-6]。臨床工作中應(yīng)用鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合血液灌流的方法搶救急性有機磷農(nóng)藥中毒的報道較少，因此本研究旨在觀察血液灌流聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚對急性有機磷中毒的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年6 月～2019 年4 月在我院治療的急性有機磷農(nóng)藥中毒患者80 例，按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各40 例。本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為急性中毒有機磷農(nóng)藥中毒；（2）膽堿酯酶活性低于30%；（3）未患有嚴(yán)重合并癥等可能對檢測結(jié)果造成影響的疾病；（4）在進(jìn)行搶救前并未進(jìn)行心肺復(fù)蘇。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往長期使用抗膽堿能藥物；（2）對使用的器材或藥品過敏[6]。患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

1.2 研究方法

治療方法：所有患者在入院后立刻給予以下的常規(guī)處理：利用清水進(jìn)行3 次洗胃，催吐和導(dǎo)瀉，進(jìn)行補液等支持治療，維持呼吸和循環(huán)穩(wěn)定，靜滴氯磷定（開封制藥集團(tuán)有股公司，H50020044，生產(chǎn)批號：180602），半小時監(jiān)測一次膽堿酯酶活性，當(dāng)其活性高于70%的時候停止監(jiān)測[7]。

對照組單獨使用鹽酸戊乙奎醚（成都力思特制藥股份有限公司，1mL：1mg，H20020606，生產(chǎn)批號：181004）進(jìn)行治療。入院后給予肌肉注射6mg，30min 之后再注射3mg，直到醫(yī)生觀察到患者的M樣癥狀消失，每隔5 個小時進(jìn)行一次鹽酸戊乙奎醚的注射，每次注射的劑量為1mg，直到膽堿酯酶的活性高于70%的時候逐漸停藥[8]。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用血液灌注，使用方法：使用HA230 一次性使用血液灌流器（珠海健帆生物科技股份有限公司），首先肝素化灌流器與透析管道，穿刺股靜脈，置入雙腔導(dǎo)管建立血管通路，將血流速度維持在160 ～200mL/min，灌流時間在2 ～2.5h，一般進(jìn)行2 ～4 次治療[9]。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后的血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、昏迷時間、機械通氣時間、膽堿酯酶活性恢復(fù)時間和住院費用。使用美國貝克曼博爾特公司的AU5800 全自動生化儀用放射免疫法對hs-CRP、IL-18 和膽堿酯酶活性進(jìn)行測定。

治療效果分為三個級別：顯效、有效和無效。顯效為患者的中毒癥狀完全消失，全血膽堿酯酶活性高于70%；有效的標(biāo)準(zhǔn)為中毒癥狀顯著改善，全血膽堿酯酶活性在60% ～ 70%；無效的標(biāo)準(zhǔn)為癥狀未出現(xiàn)任何改善[10]。在治療過程中同時觀察乏力、消化道反應(yīng)、肝功能異常、肌肉酸痛等不良反應(yīng)進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；藥物毒性數(shù)據(jù)資料為等級資料，采用秩和檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后hs-CRP和IL-18水平比較

兩組患者治療前的IL-18、hs-CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；兩組患者治療后的IL-18、hs-CRP 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組患者治療后的IL-18、hs-CRP 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表3 兩組患者昏迷時間、機械通氣、膽堿酯酶活性恢復(fù)時間及住院費用比較

表3 兩組患者昏迷時間、機械通氣、膽堿酯酶活性恢復(fù)時間及住院費用比較

表5 兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

表2 兩組患者治療前后hs-CRP和IL-18水平比較

表2 兩組患者治療前后hs-CRP和IL-18水平比較

2.2 兩組患者昏迷時間、機械通氣時間、膽堿酯酶活性恢復(fù)時間和住院費用比較

觀察組的昏迷時間機械通氣時間、膽堿酯酶活性恢復(fù)時間均短于對照組，住院費用低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療效果比較

觀察組的治療效果優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.617，P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.4 兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)情況比較結(jié)果

在治療過程中，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表5。

3 討論

全世界每年約有30 萬人因為有機磷農(nóng)藥的中毒而死亡，在我國急性有機磷農(nóng)藥中毒屬于最常見的農(nóng)藥中毒類型，特別是基層醫(yī)院中屬于比較常見的一種類型[11]，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，該類中毒在所有的中毒疾病中，占據(jù)的比例超過四分之三[12]。

急性有機磷農(nóng)藥中毒是在短時間內(nèi)接觸了大劑量的有機磷農(nóng)藥，身體內(nèi)的膽堿酯酶與農(nóng)藥中的磷原子相結(jié)合，生成了磷酰化酶，因此膽堿酯酶的活性急劇降低，嚴(yán)重者甚至消失，乙酰膽堿在身體內(nèi)大量的累積，身體各個部位和器官的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)和人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能出現(xiàn)紊亂，患者可以表現(xiàn)為M 樣（蕈堿樣）或者N 樣（煙堿樣）的中毒表現(xiàn)[13]。急性有機磷農(nóng)藥中毒屬于危重病例，如果搶救不及時或者搶救的方法不正確，就非常容易造成患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)的抑制，循環(huán)和呼吸系統(tǒng)衰竭，最后導(dǎo)致患者的死亡。對于有機磷農(nóng)藥中毒的救治，不僅在我國這個農(nóng)業(yè)大國是個焦點問題，在全世界的角度來看，每年也有幾十萬的人口死于急性有機磷農(nóng)藥中毒，所以對該疾病的救治，在急診醫(yī)療界一直是一個焦點問題[14]。

對于急性有機磷農(nóng)藥中毒的患者進(jìn)行救治，其原理比較簡單，一般就是利用抗膽堿藥物和使用膽堿酯酶復(fù)能劑，長久以來，在臨床上一直是以阿托品為主。阿托品屬于速效搶救藥物，在搶救有機磷中毒的患者時，基本原則是早期，足量，持續(xù)快速的使患者的身體阿托品化。阿托品的主要作用靶點為身體外周的M 型受體，對身體的N 型受體沒有作用，在進(jìn)行急救的過程中，起效快，一般將阿托品注射入人體后3min 即開始發(fā)揮作用，在8 分鐘左右就可以達(dá)到作用的峰值，對于迅速解除M 樣的癥狀非常有效，而且搶救的成功率較高。但是阿托品的缺陷也十分明顯，該藥物對M 型受體的各種亞型無選擇性，在使用過程中非常容易產(chǎn)生各種副作用，該藥物對于該藥物的作用時間也比較短，一般在體內(nèi)的作用僅能夠維持2 ～ 3h，所以需要頻繁給藥，阿托品的有效劑量和中毒劑量的差值較小，在急救過程中醫(yī)師對于藥物劑量的把握難度太大，如頻繁給藥的話，又很容易造成患者的阿托品中毒[15-17]。鹽酸戊乙奎醚的特點正好與阿托品相反，該藥物對于外周和中樞的M 型和N 型受體均具有作用，起效時間比較長，藥物的半衰期也很長，藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較低。正是由于鹽酸戊乙奎醚的該種優(yōu)勢，所以其在臨床工作中部分的可以取代阿托品的作用。但是在長托寧同樣具有一定的缺陷，由于該種藥物的半衰期長，所以在給藥時就必須小劑量注入，可是注入的劑量較小，所以就很難在短時間內(nèi)使患者達(dá)到阿托品化，而在臨床的實際運用過程中，鹽酸戊乙奎醚的劑量也不容易掌握，因為其代謝速度慢，如果劑量過高，容易引起患者出現(xiàn)體溫升高，心率加快的癥狀，嚴(yán)重者可能因為呼吸衰竭而死亡，另外由于起效時間慢，醫(yī)生對于患者是否已經(jīng)處于阿托品化的狀態(tài)，很難做出及時的判定，就患者的搶救過程產(chǎn)生了不小的干擾。因此需要與其他方法配合治療，達(dá)成搶救的目的[9]。

血液灌流的原理是采用吸附劑對于患者血液中的各類毒素進(jìn)行清除的操作，通過該種過程達(dá)到血液凈化的效果[18]。該種方法能有效去除血液內(nèi)肌酐、尿酸、中分子物質(zhì)、酚類、胍類、吲哚、有機酸及多種藥物。理論上對于任何一種中毒，均可以利用血液灌流進(jìn)行清除，并且和各種針對性解毒劑的聯(lián)合使用效果更好，搶救急性有機磷農(nóng)藥中毒，鹽酸戊乙奎醚的藥理特點中穩(wěn)定的體內(nèi)濃度和廣泛的受體選擇性正好與血液灌流操作相適應(yīng)[19]，血液灌流與長托寧的聯(lián)合使用具有互補效應(yīng)。

本研究選擇了兩種炎性因子指標(biāo)作為治療的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，在近些年來多個學(xué)者的研究結(jié)果表明急性有機磷農(nóng)藥中毒出現(xiàn)多器官障礙綜合征的發(fā)生發(fā)展和患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)之間有著密切的聯(lián)系。可以認(rèn)為出現(xiàn)的全身性炎癥反應(yīng)時多器官功能障礙綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)，炎性細(xì)胞因子的大量釋放是導(dǎo)致患者從炎性反應(yīng)向多器官功能綜合征轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵點[20]。急性有機磷農(nóng)藥中毒患者體內(nèi)的膽堿功能出現(xiàn)障礙，再加上其他的損傷和內(nèi)毒素的作用等，患者的內(nèi)皮功能會出現(xiàn)損傷，巨噬細(xì)胞出現(xiàn)活化，活化后的巨噬細(xì)胞釋放出大量的炎性細(xì)胞因子，而炎性細(xì)胞因子又是氧自由基生成的量增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的出現(xiàn)，對患者的免疫功能出現(xiàn)影響，可能出現(xiàn)全身性的炎癥反應(yīng)或者臟器功能衰竭[21-22]。hs-CRP 在人體出現(xiàn)損傷時，由肝臟所合成的急性時相反應(yīng)蛋白，該種物質(zhì)的靈敏度極高，是較為理想的對于炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度的指標(biāo)。而IL-18 擁有激活巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞的作用，從而刺激炎癥反應(yīng)的加劇[22]。在本研究在治療結(jié)果比較中可以看到，兩組患者經(jīng)過治療之后，hs-CRP 和IL-18 的濃度水平均出現(xiàn)了降低，并且觀察組患者降低的幅度大于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。從研究的結(jié)果看，在聯(lián)合血液灌流治療的情況下，使用鹽酸戊乙奎醚也可以取得很好的療效，兩種炎癥因子的衰減速度更快，意味著患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度的下降幅度更大。以治療效果分析，血液灌流聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚治療組患者的昏迷時間，機械通氣時間，膽堿酯酶活性恢復(fù)時間均短于單獨使用鹽酸戊乙奎醚，這些指標(biāo)均顯示聯(lián)合治療的觀察組患者的康復(fù)時間明顯快于對照組患者，而且在治療效果的分級比較中，血液灌流聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚治療組優(yōu)于單獨使用鹽酸戊乙奎醚，這也是從另外一個方面對聯(lián)合使用的效果進(jìn)行了肯定。但是在住院費用方面，血液灌流聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚治療組顯著高于單獨使用鹽酸戊乙奎醚，這是由于血液灌流操作的費用較高所引起的。在不良反應(yīng)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），此結(jié)果提示兩種治療方法在安全性方面是基本等效的，并且所發(fā)生的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度均較低，通過常規(guī)的對癥處理均消失，未對患者的預(yù)后造成不良影響。

綜上所述，利用血液灌流聯(lián)合鹽酸戊乙奎醚對急性有機磷中毒患者進(jìn)行治療，可以有效降低血清高敏C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-18 濃度，可改善治療效果，提升患者恢復(fù)速度，值得在臨床工作中應(yīng)用。但由于病例數(shù)較少，希望有機會能夠進(jìn)行大樣本的研究對結(jié)果進(jìn)行驗證。