高壓氧聯合丹參注射液對血管性癡呆患者血液流變學、血管搏動指數、認知功能的影響

曹向寧

(延安大學咸陽醫院 老年病科, 陜西 咸陽, 712000)

血管性癡呆(VD)是腦梗死后的繼發性病癥之一，主要由缺血性腦卒中、出血性腦卒中等腦血管病變引起，腦組織受損后導致患者出現認知功能障礙、記憶力下降及情緒行為異常等嚴重事件。隨著腦血管疾病的發生率逐年上升, VD發病率也逐年升高[1], 嚴重威脅患者的身心健康，僅約2%的患者能得到及時治療。如何有效防治VD現已成為臨床研究的熱點。近年來研究[2]發現，中藥在防治血管性癡呆方面具有重大價值，丹參注射液具有活血化瘀、通脈養心的功效，有助于改善動脈硬化和腦循環。有關研究[3]發現，血管性癡呆的嚴重程度與動脈硬化程度具有一定聯系，因此可將丹參注射液用于治療VD患者，改善其認知功能。血液流變學異常是VD中無法忽視的因素，患者血液成分和結構出現異常，引起血液流變學指標改變、血黏度增高，一定程度上影響血液循環。腦血液循環障礙則導致腦組織灌注不足，局部腦組織缺血缺氧后，腦組織中海馬神經元逐漸凋亡，最終引起患者認知功能減退。目前，臨床缺乏單一用藥治療血管性癡呆的特效藥，一般應用綜合療法，即高壓氧聯合藥物治療[4]。本研究探析高壓氧聯合丹參注射液對血管性癡呆患者血液流變學、血管搏動指數(PI)、認知功能等的影響，現將相關結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2015年8月—2018年8月本院神經內科收治的90例血管性癡呆的患者為研究對象，平均年齡為(64.46±5.56)歲，男女分別為57、33例，平均病程(12.54±2.58)個月。根據隨機數字表法平均分為2組。對照組平均年齡(62.68±5.34)歲，男女分別為28、17例，平均病程(12.37±2.74)個月; 觀察組平均年齡(67.04±6.27)歲，男女分別為29、16例，平均病程(12.82±3.41)個月; 經醫院醫學倫理會同意，患者及其家屬知情了解，并簽署同意書, 2組一般資料差異不顯著(P>0.05), 具有可比性。納入標準: 所有患者符合美國國立神經系統和卒中研究所與瑞士神經科學研究國際協會(NNDS-AIREN)所制定的《血管性癡呆診斷標準》[5]對VD的診斷標準，診斷為VD的患者; 經頭顱CT或MRI檢查可診斷腦梗死或腦出血，且腦血管疾病發病3個月內出現癡呆; 符合中國中醫藥學會內科延緩衰老專業委員會于2002年制定的“血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準”中的腎精虧虛的中醫診斷標準[6]; 簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評分<27分。排除標準: 合并阿爾茨海默病、全身性疾病等其他原因引起的癡呆患者; 合并精神障礙或嚴重神經系統功能缺損的患者; 合并肝、腎功能障礙的患者; 對本次研究藥物潛在過敏者。

1.2 研究方法

對照組采用常規藥物治療聯合高壓氧治療，觀察組在對照組基礎上聯合丹參注射液治療。

對照組給予患者尼莫地平、辛伐他丁、吡拉西坦、腸溶阿司匹林及維生素E等常規藥物治療，治療2周為1個療程，持續治療4周，共2個療程。基礎藥物治療同時聯合高壓氧治療，采用寧波科琦達塑膠科技有限公司生產的空氣加壓氧艙，治療壓力調整為0.02 MPa, 分別進行升壓20 min、穩壓50 min、減壓20 min, 每次治療總時間為90 min, 1次/d, 治療10 d為1個療程，每個療程間隔1周，治療2個療程，共1個月。

觀察組在對照組治療基礎上，予以丹參注射液(正大青春寶藥業有限公司生產，國藥準字Z33020177, 10 mL/支)3支溶于250 mL的5%葡萄糖注射用溶液中，靜脈滴注, 30 mL/d, 1次/d, 治療2周為1個療程，持續治療4周，共2個療程。

1.3 實驗室檢查

所有患者分別于治療前后空腹抽取肘部外周靜脈血5 mL, 采用全自動血流變儀來測定血漿黏度、全血高切黏度及紅細胞聚集指數。采用經顱多普勒超聲(TCD)儀進行檢測，將探頭頻率調整為2 MHz, 探測深度控制為45～66 mm, 分別經患者枕窗處探測基底動脈(BA)、椎動脈(VA)處血流動力學指標，經患者顳窗處探測雙側大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)和大腦后動脈(PCA)處血流動力學指標，血管搏動指數(PI)=(收縮峰血流速度-舒張末血流速度)/平均血流速度。

1.4 觀察指標

1.4.1 認知功能評定: 所有患者于治療前、聯合治療1個月后進行認知能力評定，均由同一組經驗豐富且經過術前培訓的醫師完成測評。采用MMSE評定患者認知能力，主要從定向力、記憶力、注意力、計算力等7個方面進行評定，患者回答正確或完成項目1項，計1分，所有項得分相加，即為MMSE總分。滿分為30分，總分越高，提示患者認知能力越好。

1.4.2 生活能力評定: 所有患者于治療前、聯合治療1個月后進行生活能力評定，均由同一組經驗豐富且經過術前培訓的醫師完成測評。采用日常生活活動能力量表(ADL)評定患者生活能力，主要從進餐、洗漱、穿衣、行走等10個方面進行評定，滿分為100分，總分越高，提示患者日常生活能力越好。

1.4.3 抑郁評分: 所有患者與治療前、聯合治療1個月后進行抑郁情緒評定，均由同一組經驗豐富且經過術前培訓的醫師完成測評。采用漢密頓抑郁量表(HAMD)從抑郁情緒、睡眠狀況、焦慮狀況等方面分別評估患者治療前后抑郁程度，0、1、2、3、4分分別為無、輕度、中度、重度、很重; HAMD總分<7分為正常; HAMD總分7～<17分提示可能存在抑郁; HAMD總分17～24分提示肯定有抑郁癥; HAMD總分>24分，提示嚴重抑郁癥。

1.4.4 腦電圖頻譜功率分析(EPSA): 所有患者均于治療前后進行EPSA, 應用數字化腦電監護系統進行腦電檢測，并應用分析軟件計算各頻段頻譜相對功率值。

1.5 療效評定

根據2014年中華醫學會精神病學分會第12次全國學術會議中VD相關療效標準進行劃分。治愈: 患者臨床癥狀完全消失，認知障礙和行為障礙完全消失，生活可自理，實驗室檢查指標均恢復正常水平; 顯效: 患者臨床癥狀基本消失，認知障礙和行為障礙基本消失，生活基本可自理，實驗室檢查相關指標改善2項以上; 有效: 患者臨床癥狀有所減輕，生活仍無法自理，認知功能未完全改善，反應較遲鈍，實驗室檢查相關指標改善至少1項; 無效: 患者臨床癥狀、認知功能和實驗室檢查相關指標等均無顯著改善或惡化。臨床療效總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6 統計學處理

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組臨床療效總有效率為95.55%, 顯著高于對照組的80.00%(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

2.2 2組患者血液流變學指標水平及PI比較

治療后, 2組血漿黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數及PI均較治療前顯著改善(P<0.05)。治療后，觀察組血漿黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數、PI均顯著低于對照組(P<0.05), 見表2。治療后，觀察組BA、MCA、ACA、PCA及VA處PI均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血液流變學指標水平及PI水平比較

PI: 血管搏動指數。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組治療后PI值比較

PI: 血管搏動指數; BA: 基底動脈; VA: 椎動脈; ACA: 大腦前動脈; MCA: 大腦中動脈; PCA: 大腦后動脈。與對照組比較, *P<0.05。

2.3 2組患者認知能力、生活能力及抑郁情況的評分比較

治療后, 2組患者MMSE評分、ADL評分及HAMD評分均較治療前顯著改善(P<0.05)。觀察組治療后MMSE評分、ADL評分顯著高于對照組, HAMD評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

分

MMSE: 簡易智能狀態檢查量表; ADL: 日常生活活動能力量表; HAMD: 漢密頓抑郁量表。

與治療前, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 2組患者治療前后EPSA情況比較

治療后, 2組EPSA指標均較治療前有所改善(P<0.05)。治療后，觀察組α頻譜相對功率值顯著高于對照組,θ頻譜、δ頻譜相對功率值顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后EPSA情況比較

EPSA: 腦電圖頻譜功率分析。與治療前, *P<0.05;

與對照組比較, #P<0.05。

3 討 論

VD主要表現為認知功能缺損，多見于60歲以上老年人群，其發生機制尚未明確，可能與腦血管疾病所致的腦區低灌注有關。VD的病理基礎主要是廣泛的腦動脈粥樣硬化及腦梗死，動脈粥樣硬化引起頸動脈的狹窄、閉塞，同時血管受損，造成血管持續缺血、缺氧，進而導致大腦參與認知功能的區域處于長期缺血性低灌注狀態[7], 一定程度上影響患者的認知功能，產生血管性癡呆。近年來VD的患病率呈持續增高的趨勢，患者出現的認知功能障礙已成為影響其日常生活能力的主要原因。目前，臨床治療VD患者的關鍵步驟是提高患者大腦缺血低灌注區域的神經細胞代謝能力[8], 保護腦組織內海馬神經元，通過逆轉可逆性神經元的損傷，減輕VD發病的臨床癥狀。同時，由于VD發病大多與其原發性腦血管病有關，臨床可通過對原發性腦血管病的控制，避免神經細胞長期受損，以恢復患者認知功能，提高生活質量。

神經內科將高壓氧療法廣泛應用于腦卒中等缺血缺氧性腦病的治療，同時也用于治療VD。臨床研究[9]發現，高壓氧聯合藥物治療可顯著提高老年VD患者的行為和定向力、記憶力和計算能力等認知能力。本研究過程中，觀察組臨床療效總有效率顯著高于對照組，觀察組的丹參注射液是一種從中藥丹參和降香中提取的復方中藥制劑，具有抑制血小板聚集，防止血栓形成的作用，可控制原發性腦血管疾病的病情; 丹參能起鈣拮抗作用，通過改善VD患者缺血損傷時腦組織細胞內鈣離子的積聚情況，有效避免神經元膜脂氧化[10], 以維持腦組織細胞內離子內環境處于平衡狀態，減少繼發性損害。而常規治療藥物中，尼莫地平作為一種能保護神經元的鈣離子拮抗劑，可通過抑制腦組織細胞內的鈣超載有效避免因鈣超載導致的損傷，以達到修復神經元功能，保護血管活性及神經元的功效[11]。以上藥物配合高壓氧治療，利用高壓氧保護患者血腦屏障的優勢，增強血腦屏障的通透性，提高藥物利用效率[12], 充分發揮藥物治療作用。這提示在高壓氧聯合常規藥物治療基礎上聯合丹參注射液治療VD, 臨床療效顯著，能夠緩解VD臨床癥狀，改善認知功能。

此外，高壓氧聯合藥物治療能夠提高腦損傷處氧分壓，迅速恢復正常供血供氧，減輕VD患者的腦組織缺血再灌注損傷，減少氧自由基損害，且相對降低紅細胞比積和血漿黏度，增強纖維蛋白酶活性，從而抑制血小板聚集，減少紅細胞聚集。本研究結果中，觀察組治療后血漿黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數均顯著低于對照組，這是因為丹參注射液藥物作用后，一定程度減少脂質過氧化物的含量，且可提高超氧化物歧化酶在腦供血不足區域的含量，增加血清中超氧化物歧化酶的活性。超氧化物歧化酶[13-15]具有提高清除過量氧自由基的能力，能夠提升缺血局灶對缺氧狀態的抵抗能力，減少腦組織膜類結構的損害，進而保護腦血管生物膜。同時，丹參注射液起效后可選擇性抑制血栓素B2合成酶的活性，進而降低血漿黏度、有效抑制血小板聚集，改善VD患者腦梗死部位周圍的血液循環供應情況。

PI是臨床反映血管阻力的重要指標[16-18], Vicenzini E等[19]研究發現, VD患者血流速度減慢, PI指數出現增高趨勢，這主要是因VD發病前存在腦動脈粥樣硬化及腦梗死。本研究中，高壓氧聯合藥物治療1個月后，觀察組BA、MCA、ACA、PCA及VA處PI均顯著低于對照組，這說明在高壓氧聯合常規藥物治療的基礎上聯合丹參注射液更能顯著改善PI。主要是因為丹參注射液中含有丹參酮類成分，因丹參酮具有脂溶性強的特點，利于自身及其他藥物通過血腦屏障進入腦組織，增加腦組織血液灌注量，改善腦組織微循環，進而降低腦動脈血管張力，充分擴張腦血管，最終顯著降低腦血管阻力，改善腦血流情況并促進腦組織恢復。VD患者PI水平受腦血流量和血流速度的影響，聯合丹參注射液治療后可顯著改善腦血管灌注量，加快VD患者腦血流速度，最終改善梗死部位的搏動指數水平[20]。

治療后, 2組患者MMSE評分、ADL評分及HAMD評分均較本組治療前顯著改善，且觀察組顯著優于對照組，說明高壓氧聯合丹參注射液治療起到了抗栓、調脂及抗氧化的作用，通過改善血管壁通透性，有效減輕腦損傷程度，可有效保護腦微血管平滑肌細胞，活化殘存神經元細胞[21], 進而改善VD患者認知功能，提高其自主生活能力，減少抑郁等不良情緒。Leon-Carrion J等[22]研究發現，腦功能受損時，定量腦電圖中表現為δ、θ頻段功率比例上升, α頻段功率比例降低。治療后, 2組患者δ、θ頻段比例下降,α頻段比例上升，這證實了高壓氧聯合藥物治療可改善VD患者的腦電活動及相應皮層功能，且觀察組α頻譜、θ頻譜、δ頻譜相對功率值均顯著優于對照組，提示聯合丹參注射液改善效果更為顯著，丹參注射液可改善神經元功能，調節神經元缺血或代謝水平。

綜上所述，高壓氧聯合丹參注射液治療VD患者效果顯著，能有效改善患者血液流變學指標及PI指數水平，有助于改善患者認知功能。